第四十五章新型药物载体制剂及前体药物制剂

http://www.100md.com 《医院药学》

一、概述

新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.

的药物有中枢性呕吐作用，使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少；有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，降低毒副作用，除了化学结构上进行改造外，设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。

（一）新型药物载体制剂的载体种类繁多

在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类：

1．大分子物质

如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白（A-sialoglycoproteins）、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。

2．细胞

如红细胞、白细胞、肝细胞等。

3．合成非生物降解性大分子物质

如尼龙或纤维素、半渗透微襄、聚丙烯凝胶等。

4．合成生物可降解性大分子物质脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶襄、微球剂、含磁性球剂、β一环糊精分子胶襄以及玉脂聚糖球（Aarose bead）等。第4类与药剂学有密切关，本章作重点讨论。

（二）在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求：

1．具有药理活性的专一性，使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。

2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。

3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。

4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。

5．化疗药物被载体（非活性部分）带入靶组织释放完全，载体本身必须以体内代谢成无毒物质，并排出体外。

6．增加药物的理化稳定性。

7．达到矫味臭的目的，便于服用，当然要配制一种十全十美的剂型是不可能的，但是在设计新剂型时，应充分考虑上述要求，特别是妨碍药物在体内正常转运过程的一些干扰因素和降低副作用的条件，是很必要的。

二、脂质体

（一）脂质体的定义及其结构原理

脂质体（或称类脂小球，液晶微襄）是一种类似微型胶襄的新剂型，1971年英国莱门（Rymen）等人开始将脂质体用药物载体。脂质体是将药物包封于类脂质双分子，包荡于药物，通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，载体被酶类分解而放药物，从而发作用。

（二）根据不结构不同，脂质体可分为三类：

1．单室脂质体（Unilamellar Or Singke Compartment Liposomes）球径约为≤25μm水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶

性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体；

2．多室脂质体（Multilamellar or Multiple Compartment Liposomes）球径为≤100μm有几层脂质双分子层将包含的药物（水溶性药物）的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中；

3．大多孔脂质体（Macrovesiole）球径约0.13±0.06μm,

单层状，比单室质体可多包蔽10倍的药物。脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团（Micelle）不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。胶团半溶的溶液用肉眼观察，呈透明状。而脂

体是用类脂质（如卵磷脂，胆固醇等）构成双分子为膜材包合而成。磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基（季铵盐），均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分，不溶于水。其结构与肥皂的分子很相似，肥皂是长链脂肪酸（烃链非极性部分）的钠和钾盐（极性部分），把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水，而类脂分子则排列在空气一水的界面上，它们的极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中，当极性类脂分子被水完全包围时，其极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子导骣可以形成球状。胆固醇亦属于两亲物质，基结构上亦肯有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂,在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。

(三)制备脂质体的材料

脂质体的膜材主要由磷

脂与胆固醇构成，这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能，由它们所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微襄（如尼龙微型胶襄）那样往往在机体中难以排除。

1．磷脂类

磷脂类包括孵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质，我国研究脂体，以采用大豆磷脂最为适宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。70年代国内研制静注骼脂肪乳，曾研究过静脉注射用豆磷脂的精制方法。虽然精制工艺并不太复杂，但产品质量特别是热原特别是热原与降压物质两项指标不稳定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生产。国内有的采用蛋黄卵磷脂为原料，且氯仿为溶剂提取，但产品中氯仿无法除尽也是质量上难以解决的问题，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生产，磷脂为天然生理化合物，其生理功能：

（1）可使巨噬细胞应激性增强，即巨噬细胞数增加，吞噬功能增中，作者等以空白脂质体作巨噬细胞天噬功能试验，发现有明显的的促进巨噬细胞吞噬功能的作用测定其吞噬面分率为57％，吞噬指数为1.99；

（2）使血红蛋白明显增高；

（3）增加红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；

（4）磷脂与胆固醇在血液中应维持一定比例，磷脂在血浆中起着乳化剂的作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；

（5）能增强纤毛运动，肌肉收缩，加速表皮愈合，增强胰岛素功能骨细胞功能及神经细胞功能。

2．胆固醇

胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体基础物质。近年来，有人认为胆固醇具有一定的抗癌功能，美国、瑞士的科学家在实验室中发现，在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固一过低，噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。还有报道指出卵磷脂能够使胆固醇阻留在血液中，使血液中，胆固醇量提高，有利于抗癌作用的发挥。

（四）脂质体的制法

脂质体的制法常用的有下列几种方法：

1．注入法

将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物其溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至500（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的成品。大多为单室脂质体，少数为多质体，粒径绝大多数在2μm以下。

2．薄膜分散法（）将磷脂，脂胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷

酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得质体。

3．超声波分散法

将水溶性药物溶于磷酸盐缓总督认加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体，所以多室脂质体只要以超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。

4．冷冻干燥法

脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。

（五）脂质体的作用特点

脂质体广泛用作抗癌药物载体，具有以下作用特点：

1．淋巴系统定向性

抗癌药物包封于脂质体中，能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，增加药物对淋巴的定向性，使抗癌药物对正常细胞和组织无损害或抑制作用，改变药物在组织中分布。因此，用脂质体为载体的抗癌药物新剂型能使药物的疗效提高，减少剂量，降低毒性，减轻变态和免疫反应。如甲氨蝶呤的脂质体给小鼠性静脉注射后，被巨噬细胞天噬速度快，不象游离药物3小时内即被肾排泄；6小时后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游药物高20倍。Juliano等对放线菌素D、长春花碱、柔红霉素阿糖胞苷脂质体的的体内分布叶行了研究，发现雹成脂质体后组织内分布大大改变，组织对包封的药物部量大增加，如阿糖胞苷脂质体后16小时，包封药物在肝中的浓度比游离药物大68倍，放线菌素D或阿糖胞苷脂质体注射3小时后，各种组织中包封的药物为游离的2－20倍。包封的阿糖胞苷在3－16小时内消除很少，尤其在肝中。丝袭霉素C包封于脂质体中，静脉给药生，此超微粒载体能透入癌细胞内，然后逐渐释放药物，引起癌细胞裂解与死亡。抗癌药物采用质体为载体，作体内伯报导很多，其它尚有氟脲嘧啶、博莱霉素、门冬酰酶、8一氮杂鸟嘌呤、6一巯嘌呤等。这些化疗药物包封于脂质体中，给带瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活时间都有不同程度的增加。

2．脂质体中药物释放过程（如淋巴、肝、脾、肺等）包在脂质体内药物释放，有的是通过

内吞作用（Endocytosis）被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物所吞噬。有的是融合作用（Fusion），即脂质体的膜材与细胞膜构成物相似而融全进入细胞内。凡带电荷和液体中性的脂质体主要通过细胞内天作用进入溶酶体，然后裂解释放出药物。由于溶酶体的通透性有限，故分子的药物就不能释放到细胞的其它部位，而融合作用往往不受这种限制，因此脂质体的释放药物是具有选择性的。

3．使抗癌药物在靶区具有滞留性

由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高的浓度的磷酸酶及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体,不仅由于酶使药物容易释出，而且亦可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄积。因此，如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体，能使局部有效的药物浓度维持较长的时间，有利于杀来癌细胞。

4．脂质体在体内的生物运转

静脉注射甲氨喋呤脂质体制剂，然后考察它的血药浓度及各脏器的分布浓度。结果显示与静注单纯的甲氨喋呤喋比较，脂质体制剂长时间高浓度地滞留于血液中，而尿中排泄却显著迟缓。并且经超声波处理后的脂质体比用薄膜分散法制成的脂全制剂维持更高的血药浓度。如以对照（静注甲氨喋呤水溶液）4小时的血药浓度为1，则薄膜分散法制剂的血药浓度为10，超声波处理的脂质体制剂为70。各脏器中的分布浓度差别更大，对组中，各脏器的分布浓度都很低，而脂质体制剂组中，脾和肝的分布浓度非常高，这种体内分布的奇特现象可能与脂质体所带电荷状态以及它与脏器细胞膜的相互作用形式相关。

5．延缓释药

药物包封于脂质体后在体内延缓释放后，延长作用时间，如将白蛋白I、放线菌素D和5－氟尿嘧啶包封于经超声波处理的大脂质体中，注射于小白鼠睾丸中能延缓释药。

6．控制药物在组织内分布与在血液内的清除率。小分子等药物如氟脲嘧啶可以从载休扩散到血液中，大分子的如酶类类不易扩散的物主要运散到肝和脾，百放线菌素D、秋水仙碱则留在载体内并到达靶区。文献报导当柔红霉素分别与NAD和聚谷氨酸结合时，能大大增加这两种药物在脂质体中的滞留时间。通过改变脂质体的面积大小，表面电荷和组成成份，可以改变脂质体在给药倍位的消除速度以及进入靶区的速度。毫微型的脂质体经静脉注射后，在血液中可维持较长时间，并可直接到达肿瘤组织内，而同样的脂质体经肌肉注射后，则集中于淋巴结中。

7．对瘤细胞的亲合性

国内文献报导利用显微放射自显影方法，研究H一油酸（“139”的主要成分）在艾氏腹水癌细胞的代谢定位。取接种艾氏腹水癌细胞7天后的小白鼠，将H一油酸以100mg/kg的剂量由小鼠尾静脉注入，1小时后的显微放射自显影表明，H一油酸可布有腹水癌细胞周围，可以看到大量的H一油酸的放射性铝颗粒定位在癌细胞膜上，并具有一定亲合力。当时间的纺锤体中，以上结果表明，油酸在艾氏腹水癌的代谢定位，尤其是在细胞核及分裂相细胞的纺锤体中分布，可能与油酸的抗癌作用密切相关。

8．其他用途

除了抗癌药物外，其它如锑制剂亦有包成质体的，也疗效明显增加。据文献报导的将抗利什曼原虫病的锑剂Glucantine（Moglumine antimonate）包成脂质体，对利什曼原虫感染的田鼠进行疗效实验，在两组田鼠感染三天后。分别级药，10天或17天后观察达到扑灭原虫率99.8%所用的剂量，脂质体组为4 mg/kg体重，而对照组（不包成脂质体）416 mg/kg。因此包制成脂质体的锑剂的疗效比不包者高100倍左右，所以锑剂包制成质体对治疗细胞内寄后虫感染的疾病尤为适用。酸不稳定性抗生素和青霉素G或V的钾盐口服容易被胃酸破坏，如包制成质体，则可保护和改善不稳定性抗生的口服吸收效果。

三、毫微型胶襄（毫微型颗粒）

（一）毫微型胶襄或称毫微型颗粒（Nanocapsules Nanoparticles）也是一种药物载体，其结构类似微型胶襄，而其粒径比微型胶襄小的多，分散在水中的成带乳光的分散体系，形似胶态离子的分子缔俣物。系利用天然高分子的物质的如明胶、白蛋白及纤维等制成的包封药物的微粒。直径约为10－100

μm。毫微胶襄的制备工艺与制备微型胶襄所用的单凝聚法相似。

1．包封药物的加入，与制备微型胶襄

不同，交物先配成溶液，在凝聚的细微颗粒（初生微粒）形成时加入，使吸收，使吸附于空襄中。毫微型胶襄的一般工艺过程如下。

2．包囊材料配制

在明胶溶液（一浓度％－3％W／V）中加适量非离子表面活性剂（0.5%-3.0%W／V）移置硬质玻璃管中（32×120 mm，壁厚2.5μm），溶液内置一磁力搅拌棒，加温至35℃。

（二）凝聚

在不断搅拌下徐徐加入沉淀剂溶液（如20％W／V硫酸钠溶液或95％V／V乙醇）至溶液中出现强烈的散射光（通常用（散射）浊度计测定）并呈持久微弱的混浊。

（三）再分散 加入量溶剂化剂（Resolvating agent）如乙醇或异丙醇直至浑浊消失。同时哟烈的散射光逐渐减弱至原测定点。必要时可调节溶液PH值，移置组织捣碎机中进行强烈搅拌。

（四）固化 一次加入固化剂（25％戊二醛水溶液）并继续强烈搅拌，固化操作结束时加亚硫酸钠或焦亚硫酸钠溶液适量，以除去过量的戊二醛，这样使明胶停止进一上固化，或凝聚。继续进行搅拌。

（五）透析 亚硫酸钠或焦亚硫酸钠作用一定时间后，用塞璐芬纸袋透析除去硫酸钠等无无机盐，将溶液浸于干冰／丙酮浴中冷冻，然后进行冷冻干燥。如溶液中含有高浓度的乙醇，则必须先用水稀释，冷冻干燥初期不会引起解冻现象。乙醇右在干燥过程中除去。

（六）药物的加入 药物一般在步骤1中加入，如系水溶液性药物或能被表面活性剂增溶的药物（水不溶性），可在步骤2或3中加入。

（七）纯化 有时在化后，盐与低分子杂质可通过SephadexG55柱分离除去。用0.04％W／V三氯叔丁醇溶液或重蒸馏水作洗脱剂将毫微型胶襄与低分子杂质分开。例如：取1％明胶溶液10m1，加0.5%叶温一20溶液，加温至35℃，加沉淀剂（20％W／V硫酸钠）7m1，使溶液初显混浊，引时即为凝聚点。加异丙醇1.2ml，使混浊消失，强烈的散射光减弱。然后在35℃加入固化剂戊二醛溶液0.6ml，剧烈搅拌约放置20分钟后，固化过程将达结束时，加1.2%焦亚硫酸钠溶液5m1，过滤，沉淀透析除去无机盐，固体物冷冻干燥，得毫微型胶襄为白色粉末，粒径约为200μm。澳大利亚专利介绍了苯巴比妥毫型微胶襄的制法：取20％硫酸钠溶液，徐徐加入加于不断搅拌的5m1

2％明胶溶液中，俟微细颗粒形成（溶液凝聚变混浊）徐徐加入25ml苯巴比妥溶于1ml异丙醇的溶液，继续搅拌加25％

戊二醛的水溶液0.4ml，搅匀后放置30分钟，用赛璐芬纸透析除去硫酸钠，冷冻干燥，得毫微型胶襄，直径200－400μm。制备毫微型胶镐有所用的原料除明胶外，其它大分子物质如白蛋白、玉米朊、人血清蛋白，牛血清蛋白、酷蛋白及纤维等均可用。吐温一20能促使毫微型胶襄与水接触时加快分散，并对药物有增溶作用。沉淀剂如硫酸钠、硫酸胺、低分子醇类等都可用作水溶性高分子物质如明胶等的沉淀剂。毫微型胶镐遥性电子显微镜下检视的毫微型胶襄的粒径，一般为50－500μm，大部分为200μm。与其它超微料相比，如白蛋白微球（Albunin ,micospheres）为0.2-1.2μm,多室脂质体≤5μm，单室脂质体≤25μm。由于毫微型胶襄粒子极细，能很快分散于水中成透明的胶体分散体系，适宜配制注射剂，亦可供静脉注射。毫微型胶襄在贮存期间。比脂质全更为稳定。可以制成冻干粉保存，在应用前加注射用不振摇能恢复成原来的分散状态。由于本品符合注射用。因此必须无并不产生热原反应。明胶及其它原料的选择十分重要，应纯净并符合注射用，如明胶应不含热原及压物质明胶溶液应热压灭菌。但必须注意，长时期的加热，可引起分子降解。用明胶或白蛋白制成的毫微型胶襄，在体内能生物降价，故优于用其它高分子物质所制的毫微型胶襄。

在体内分布情况与其它粒径相同的胶体料子类似，对大鼠或小白鼠静脉注射后，很快被网状内皮系统所吞噬。多分布于脾脏和肝脏等。这种微粒亦易被癌细胞吞噬而增进药物的抗肿瘤作用。这种剂型对游离药物已产生抗药性的患者更为有用。

四、β-环糊精包含物

（一）β环糊精包含物（β-cyclodextrin inclusion Compoujnd或称β环糊精胶襄）的原料是环糊精，是将淀粉用由士壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。常见的有α、β、γ三种环糊精，分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成（图45－1）。环糊精是目前较有希望的一种食品和药品的新型包含材料。

β环糊精最为常用，其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微襄状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶襄，释药缓慢，副反应低。

（二）药物的环糊精包含物，其特点：增加药物的溶解度；有的能增加药物的稳定性；使挥发性液体、固体或油状液体粉末化；降低药物的剌激性及毒副作用；掩盖苦味以及提高药物生物利用度。近年来常将发生药物制成的各种包含物。在药用上α、β环糊精较为常用，人增加药物浓解度来看，α环糊精料优，而包含务则β环糊精要优越得多。

（三）β环糊精包含物在药剂学上的应用

β环糊精包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面：

1．增加药物的溶解度

难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与β环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。消炎痛环糊精包含物（Indomethacin-Cycl, http://www.100md.com

    百拇医药网 http://www.100md.com/Html/WestMed/book/057/542.htm