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第三节细胞免疫应答
http://www.100md.com 《免疫学和免疫学检验》
一、辅助性T细胞的活化及活性
抗原-MHCⅡ类分子复合物与TCR的结合是使TH细胞活化的首要信号,但TCR本身不能成功地将这个信号传递到细胞内部,也不能激发连锁效应使细胞活化,所以细胞活化需要其他成分和其他过程的协助才能完成。
1.TCR的信号传递 TCR插入胞浆的部分太短,不能有效地传递抗原信号;但是可借助邻接的CD3和CD4,在抗原刺激发生的5秒钟内将信号导入细胞内部,激活一组蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)。有3种PTK与TCR信号相关;p56lck与CD4的胞浆部分连接;ZAP70与CD3的两条ξ链连接;p59fun与CD3的其余4条链连接(图7-3)。
图7-3 TCR信号的初期传导示意图 PTK的活性是使蛋白质中的酪氨酸磷酸化,这种磷酸化可以调节某些关键酶的活性,使细胞更快地转导活化信号。有些抑制这种过程的药物已在临床用来有效地延迟移植排斥反应。
2.CD45的调节作用 CD45是分子量约180~220kD的跨膜蛋白,可发现在所有的白细胞表面。CD45缺乏的T细胞不能对抗原产生免疫应答。CD45是一种酪氨酸磷酸酶,它的活性是能够消除抑制信号的磷酸化,作用对象是p56lck,因为p56lck的羧基端酪氨酸(tyr-505)磷酸化能降低其激酶活性,tyr-505的去磷酸化则允许PTK在抗原识别期间被激活。CD45的功能应该是防止细胞无效的活化。 CD45有几种不同的异构体,其区别在于细胞外部分。例如有些T细胞表达205220kD的CD45RA,而另一些则表达180kD的CD45RO。CD45RO曾一度被认作记忆性T细胞的标志,但最近的研究表明,它是细胞新近活化的象征:静止的T细胞表达CD45RA,但活化后立即改为CD45RO,几周后又恢复表达CD45RA。
3.协同刺激信号
以上全部的复杂过程只是完成了一个抗原识别信号,并不足以使TH细胞活化;恰恰相反,单一的抗原信号还可能导致细胞进入无能(anergy)状态。这就是说,正常的TH细胞活化还需要第二个信号棗协同刺激(costimulation)。
协同刺激一直是一个热门的课题。目前已经清楚的是,协同刺激得部分一与T细胞表面的CD28分子相关。CD28的配体B7家族可表达在所有辅佐细胞上,至少有8种蛋白质分子,存在大约25%的氨基酸顺序同源性。当T细胞与辅佐细胞接触时,CD28与B7两种分子的相互作用可产生一个特殊的协同刺激,使TCR介导的抗原识别信号导致细胞的活化而不是无能。
4.自身活化与双向活化 抗原识别和协同刺激两个信号可使TH细胞活化,首先的反应是分泌IL-2,同时表达IL-2R;TH细胞依赖这种IL-2的自分泌效应诱导自身分裂增殖。TH分泌的IL-2也有旁分泌效应,诱导Tc细胞的活化。
两个信号使TH细胞活化的同时,也能使细胞活化,分泌IL-1。IL-1也有很强的自分泌效应,它能刺激辅佐细胞增加MHCⅡ类分子的表达,增强抗原递呈作用,进一步促进TH细胞的增殖。
5.TH的免疫功能 ①TH细胞是机体免疫应答的启动细胞,没有TH的活化,机体会处于免疫无能状态;②活化的TH1释放IFN、IL-2和其他免疫效应因子,可以促进T细胞应答、抑制产生、诱导迟发型超敏反应;③活化的TH2释放IL-4和IL-5等细胞因子,可使B细胞活化、促进抗体产生。所以TH细胞是免疫应答的中心细胞。
二、细胞介导的细胞毒作用 T细胞的另一亚群棗细胞毒性T细胞可溶解或杀伤靶细胞,芝种杀伤是抗原特异性的和MHC限制性的,并且需要TH细胞提供的辅助。
1.Tc细胞的活化 Tc细胞识别抗原和细胞活化的机制和过程与TH细胞极为相似,最大的区别在于Tc的表面标志是CD8,因而只能识别与MHCⅠ类分子结合的抗原,其抗原识别是MHCⅠ类分子限制性的。因为体内大多数细胞都表达MHCⅠ类分子,所以都有可能向Tc细胞递呈抗原而成为靶细胞。
体内某些细胞遭受病毒感染或发生恶性病变时,会使细胞表面出现新的抗原,这类新抗原与MHC类分子连接的复合物可被Tc细胞的TCR所识别。抗原识别可产生第一个信号,经由与TH相似的过程将信号转入胞浆内。第一信号能够诱导细胞表面亲和力的IL-2R,这时便可接受邻近的活化TH细胞所分泌的IL-2作为第二信号,使Tc细胞激活,表现杀伤活性。
2.Tc细胞的杀伤活性 Tc细胞杀伤靶细胞的前提条件是与靶细胞密切接触。与TH细胞相似,Tc细胞与靶细胞的最初接触依靠粘附分子的作用,Tc细胞活化后可增强粘附分子的表达,使其与靶细胞的接触更加紧密,接触面积更大,更利于发挥杀伤作用。 Tc细胞杀伤机制至少有两方面:第一种机制是“谋杀”,向靶细胞施放细胞毒性蛋白,包括穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)。穿孔曾被称为溶细胞素,颗粒酶是一组丝氨酸蛋白酶,它们的来源和活性与补体C9相关,可在靶细胞膜上打孔使靶细胞溶解。第二种机制是“诱导自杀”,引起靶细胞的程序性死亡或者称为凋亡(apptosis)。细胞凋亡的精确机制尚不清楚。
在杀务一个靶细胞后,Tc并不失活,可以继续和重复其杀伤功能。Tc细胞还可增殖,繁衍出许多具有同样杀伤功能的Tc细胞。
三、细胞免疫的生理功能
细胞免疫应答的效应方式主要有两类:一是细胞毒作用,一是迟发型超敏反应。这两类效应合在一起,可表面出如下生理功能:
1.抗感染效应
细胞免疫在病毒、真菌和胞内寄生性细菌入侵时,起到重要的抗感染作用。上述病原微生物感染的特点是在宿主细胞内寄生,抗体或其他机制不易发挥作用;而细胞免疫可以通过杀伤被感染细胞或引起迟发性炎症等方式,将病原微生物消灭。
2.抗肿瘤效应
肿瘤细胞的新生抗原可以诱导免疫应答,其中细胞免疫应答能产生有效的抗肿瘤作用。
3.同种排斥反应 T细胞对同种异体组织可发生免疫应答,称为同种反应性(alloreactivity),表现为同种器官移植时发生排斥反应(详见第二十八章)。
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