第二十九章 疱疹病毒
疱疹病毒(Herpesviruses)是一群中等大小的双股DNA病毒，有100个以上成员，根据其理化性质分为α、β、γ三个亚科。α疱疹病毒(如单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒)增殖速度快，引起细胞病变。β疱疹病毒(如巨细胞病毒)，生长周期长，感染细胞形成巨细胞。γ疱疹病毒(如EB病毒)，感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。疱疹病毒感染的宿主范围广泛，可感染人类和其他脊椎动物。引起人类产生的有7种疱疹病毒(见表29-1)。疱疹病毒主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、粘膜和神经组织。感染部位和引起的疾病多种多样，并有潜伏感染的趋向，严重威胁人类健康。
表29-1 引起人类产生的疱疹病毒
| 病毒 | 潜伏部位 | 所致疾病 |
| 单纯疱疹病毒1型(人类疱疹病毒1型)
单纯疱疹病毒2型(人类疱疹病毒2型) 水痘带状疱疹病毒(人类疱疹病毒3型) 巨细胞病毒(人类疱疹病毒4型) EB病毒(人类疱疹病毒5型) 人类疱疹病毒6型 人类疱疹病毒7型 |
神经节 腺体、肾 淋巴组织 淋巴组织 淋巴组织 |
热性疱疹，唇、眼、脑感染
生殖器疱疹 水痘、带状疱疹 单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天感染 传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌 婴儿急疹 未知 |
第一节 单纯疱疹病毒
一、生物学性状
(一)形态结构
单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,HSv)呈球形，完整病毒由核心、衣壳、被膜 (Tegument)及囊膜组成。核心含双股DNA，缠绕成纤丝卷轴。衣壳呈二十面体对称，由162个壳微粒组成，直径为100nm 。衣壳外一层被膜复盖，厚薄不匀，最外层为典型的脂质双层囊膜，上有突起。有囊膜的病毒直径为150～200nm。囊膜表面含gB 、 gC、 gD、 gE、 gG、 gH糖蛋白，与病毒对细胞吸附/穿入( gB gC gD gE )、控制病毒从细胞核膜出芽释放 (gH)及诱导细胞融合(gB gC gD gH)有关。并有诱生中和抗体(gD 最强)和细胞毒作用(已知的HSV糖蛋白均可)。
(二)基因结构
HSV基因组为一线性DNA分子，由共价连接的长片段(L)和短片段(S)组成。每片段均含有单一序列和反转重复序列。基因组中有72个基因，共编码70多种各异的蛋白质，其中除24种蛋白的特性还不清楚外，有18种编码蛋白组成病毒DNA结合蛋白及各种酶类，参予病毒DNA合成，包装及核苷酸的代谢等。30多种不同蛋白组成病毒结构蛋白(如衣壳蛋白、囊膜蛋白)，在保护HSV的DNA，以及HSV的致病作用和诱导机体免疫应答中起重要作用。
(三)培养特性
HSV可在多种细胞中生长，常用的细胞系有BHK细胞，Vero细胞、 Hep-2细胞等。病毒初次分离时，原代乳兔肾细胞、人胚肺细胞较敏感。HSV感染动物范围广泛，多种动物脑内接种可引起疱疹性脑炎，小白鼠是足垫接种可引起中枢神经系统致死性感染，家兔角膜接种引起疱疹性角膜炎，豚鼠阴道内接种可引起宫颈炎和宫颈癌。接种鸡胚绒毛尿囊膜上，形成增殖性白色斑块。
(四)分型
HSV有二个血清型，即HSV—1和HSV—2，两型病毒核苷酸序列有5%同源性，型间有共同抗原，也有特异性抗原，可用型特异性单克隆抗体作ELISA，DNA限制性酶切图谱分析及DNA杂交试验等方法区分型别。
二、致病性
病人和健康是传染源，主要通过直接密切接触和性接触传播。HSV经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体。人感染非常普遍，感染率达80～90%，常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹，偶而也可发生严重的全身性疾病，累及内脏。
(一)原发感染
6个月以内婴儿多从母体通过胎盘获得抗体，初次感染约90%无临床症状，多为隐性感染。HSV—1原发感染常发生于1～15岁，常见的有龈口炎，系在口颊粘膜和齿龈处发生成群疱疹，破裂后，多盖一层坏死组织。此外可引起唇疱疹、湿疹样疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎等。生殖器疱疹多见于14岁以后由HSV—2引起，比较严重，局部剧痛，伴有发热全身不适及淋巴结炎。
(二)潜伏感染和复发
HSV原发感染产生免疫力后，将大部分病毒清除，部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节(HSV—1)和脊神经节(HSV—2)细胞中或周围星形神经胶质细胞内，以潜伏状态持续存在，与机体处于相对平衡，不引起临床症状。当机体发热、受寒、日晒、月经、情绪紧张，使用垂体或肾上腺皮质激素，遭受某些细菌病毒感染等，潜伏的病毒激活增殖，沿神经纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮细胞内继续增殖，引起复发性局部疱疹。其特点是每次复发病变往往发生于同一部位。最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹。疱疹性角膜炎、疱疹性宫颈炎等亦可反复发作。
(三)先天性感染
HSV通过胎盘感染，影响胚胎细胞有丝分裂，易发生流产、造成胎儿畸形、智力低下等先天性疾病。约40～60%的新生儿在通过HSV—2感染的产道时可被感染，出现高热、呼吸困难和中枢神经系统病变，其中60～70%受染新生儿可因此而死亡，幸存者中后遗症可达95%。
(四)致癌关系
一些调查研究表明HSV—1和HSV—2可能分别与唇癌、外阴癌及子宫颈癌有关，特别HSV—1作为宫颈癌的病因，曾受到人们重视，但近年研究表明人乳头瘤病毒与该癌有直接关系，因此宫颈癌成因也许是复杂的。
三、免疫性
HSV原发感染后1周左右血中可出现中和抗体，3-4周达高峰，可持续多年。中和抗体在细胞外灭活病毒，对阻止病毒经血流播散和限制病程有一定作用，但不能消灭潜伏感染的病毒和阻止复发。机体抗HSV感染的免疫中，细胞免疫起更重要作用，NK细胞可特异性杀死HSV感染细胞；在抗体参予下，介导ADCC效应亦可将HSV感染细胞裂解；细胞毒性T细胞和各种淋巴分子(如干扰素等)，在抗HSV感染中也有重要意义。
四、微生物学诊断
(一)病毒分离
采取病人唾液，脊髓液及口腔、宫颈、阴道分泌液，或角膜结膜刮取物等接种易感细胞中培养1～2天，出现细胞肿用胀，变圆，相互融合等病变，可作初步诊断。然后用免疫荧光法(IFA)，酶联免疫吸附试验(ELISA)进行鉴定，确诊HSV。必要时进行分型。
(二)抗原检测
同上标本，用IFA、ELISA等方法直接检测细胞内或分泌液中抗原，快速诊断HSV感染。
(三)抗体检测
用补体结合试验，ELISA检测病人血清中的抗体，可用于原发感染诊断，但不能与复发感染区别，因人群HSV感染率高，广泛存在潜伏感染，血清中普遍含较高抗体水平，则复发感染时很难观察到抗体效价上升。而检测脊髓液抗体，对神经系统HSV感染有重要意义。
此外用DNA分子杂交法和PCR法检测HSV DNA，已显示较大优越性。现多用于实验研究，将在临床推广应用。
五、防治原则
(一)预防
由于HSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体。现研究中的各种疫苗如囊膜蛋白(提纯的gG、gD)亚单位疫苗，gB、gD基因重组痘苗病毒疫苗和多肽疫苗，在动物试验中显示良好效果，有应用前景。
孕妇产道HSV—2感染，分娩后可给新生儿注射丙种球蛋白作紧急预防。
(二)治疗
疱疹净(IDU)、阿糖胞苷(Ara—C)、阿糖腺苷(Ara—A)、溴乙烯尿苷(BVDU)等治疗疱疹性角膜炎有效，与干扰素合用可提高效力。国内用HSV gC gD单克隆抗体制成滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎，取得显著疗效。
无环鸟苷(ACV)对疱疹病毒选择性很强的药物。ACV必须经HSV的胸腺核苷激酶(TK)激活后磷酸化为一磷化ACV，再经细胞激酶磷酸化为二三磷酸化ACV。ACV—ATP对dGTP有极强的竞争性，故可终止病毒DNA合成。ACV主要用于治疗生殖器疱疹感染，使局部排毒时间缩短，提早局部愈合。此外ACV还常用于治疗唇疱疹、疱疹性脑炎、新生儿疱疹，疱疹性角膜炎等，均有疗效。
阿糖腺苷(Ara—A)系通过宿主激酶作用就可磷酸化成有活性的Ara—ATP，选择性地抑制HSV多聚酶，终止病毒DNA合成。由于Ara—A不需HSV TK酶的作用，故可用于耐ACV毒株(TK-株)感染的治疗。能防止疱疹性角膜炎病变严重恶化，减低疱疹必性脑炎和HSV全身感染的死亡率。
校对时间：99-11-25 15:35 何娟迎
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