第十四章 镇静催眠药

能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称镇静药(sedatives)。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药(hypnotics)。但同一药物，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。可见，镇静药和催眠药之间有明显的量变和质变的关系，因此统称为镇静催眠药。

传统的镇静催眠药(如巴比妥类等)都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但60年代开始应用的苯二氮类并不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉。

由于苯二氮类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。

第一节 苯二氮 类

苯二氮类(benzodiazepines)多为1，4-苯并二氮的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，包括地西泮(diazepam，安定)、氟西泮(flurazepam,氟安定)、氯氮(chlordiazepoxide)、奥沙西泮(oxazepam)和三唑仑(triazolam)。

表14-1 苯二氮类的结构、半衰期和剂量比较表

*包括活性代谢产物的半衰期；氯氮  R₄为→O，其他药R₄无取代

【药理作用和临床应用】

1.抗焦虑作用 苯二氮类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮。

2.镇静催眠作用 苯二氮类缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。所有催眠药均缩短快动眼睡眠时相(REM)，停药时则代偿性反跳延长，而使梦魇增多。但本类药物对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻，由此引起的停药困难亦较小，是其优点之一。近年报道，苯二氮类连续应用，则可引起明显的依赖性而发生停药困难，应予警惕。

由于本类药物安全范围大，镇静作用发生快而确实，且可产生暂时性记忆缺失，用于麻醉前给药，可缓和患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量而增加其安全性，使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用均优于吗啡和氯丙嗪。同理，临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。多用地西泮静脉注射。

3.抗惊厥作用 所有苯二氮类药物都有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效为较好(详第十五章)。

4.中枢性肌肉松弛作用 动物实验证明，本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。

【作用机制】放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮受体。其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的GABA_A受体的分布基本一致。电生理实验证明，苯二氮类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABA_A受体相结合的作用。GABA_A受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位(α₂β₂)构成Cl^-通道(图14-1)。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl^-通道开放，Cl^-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮受体，苯二氮与之结合时，并不能使Cl^-通道开放，但它通过促进GABA与GABA_A受体的结合而使Cl^-通道开放的频率增加(不是使Cl^-通道开放时间延长或使Cl^-流增大)，更多的Cl^-内流。这就是目前关于GABA_A受体苯二氮受体-Cl^-通道大分子复合体的概念。现在苯二氮受体/GABA_A受体的基因密码已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。

【体内过程】苯二氮类口服吸收良好，约1小时达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮口服吸收较慢，肌肉给药吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。

苯二氮类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大，老年患者更大。

此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物(尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮)具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t_1/2仅2～3小时，而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t_1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者(如硝西泮)在生物化转化时，硝基还原为氨基，进一步乙酰化为乙酰氨基，这两种代谢物均无生物活性，且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t_1/2延长。图14-2示苯二氮类几种药物的生物转化过程。

图14-1 GABA_A受体在细胞膜上的模式图
▲加糖基的位点；cAMP依赖性磷酸化部位；
细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环

(自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502)

【不良反应】治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应，长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范围大，发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用，治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用，但长期用药仍可产生一定耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停药时出现反跳和戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤等)。与巴比妥类相比，本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。

图14-2 苯二氮类的代谢(^* =活性代谢物)

校对时间：00-09-25 11:39:3720 Mar 2001 21:19:00 +0800 白艳萍