第十八章 镇痛药
疼痛是多种疾病的症状，它使患者感受痛苦，尤其是剧痛，还可能引起生理功能紊乱，甚至休克。因此，适当地应用药物缓解疼痛，防止可能产生的生理功能紊乱是很必要的。但疼痛发生的原因不同，应区别不同情况选用不同药理作用的药物。另外，疼痛的性质与部位往往是诊断疾病的重要依据，因此，对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。
缓解疼痛的药物，按其药理作用及作用机制，可以分为两大类：其一是主要作用于中枢神经系统、选择性地消除或缓解痛觉的药物，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，这类药物称为镇痛药(analgesics)，多用于剧痛，属本章叙述范围；其二是具有镇痛、解热、抗炎作用的药物，对各种钝痛(如头痛、牙痛等)有效，详见第二十章。
典型的镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品(或称阿片类药物——opioids)，其特点是镇痛作用强大，如反复应用易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。
第一节 阿片生物碱类镇痛药
阿片(opium)为罂粟科植物罂粟(Papaver somniferum)未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱，从化学结构上可分为菲类和异喹啉类两大类型。前者如吗啡(含量约10%)和可待因，具有镇痛作用；后者如罂粟碱，具有平滑肌松弛作用。
吗啡
【化学结构及构效关系】 吗啡(morphine)的分子结构由四部分组成：①保留四个双键的氢化菲核(环A、B、C)；②与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环；③连接环A与环C的氧桥；④环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱(如可待因)；叔胺氮被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳洛酮(表18-1)。
【体内过程】口服后易自胃肠道吸收，但首关消除明显，生物利用度低，故常用注射给药。皮下注射后30分钟已有60%吸收。约1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过血脑屏障，但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，其结合物及小量未结合的吗啡于24小时内大部分自肾排泄。血浆t1/22.5～3小时。吗啡有小量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。
【药理作用】吗啡是镇痛药的代表，主要作用于中枢神经系统及胃肠平滑肌。
1.中枢神经系统
(1)镇痛、镇静 吗啡有强大选择性镇痛作用，皮下注射5～10mg即能明显减轻或消除疼痛，但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效，而对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显镇静作用；并能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，因而显著提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快症(euphoria)。如外界安静，则可使患者入睡。大剂量(15～20mg)时镇痛镇静作用更明显。一次给药，镇痛作用可持续4～5小时。
对吗啡镇痛作用部位曾有研究，我国药理学者于六十年代初期报道微量吗啡注入家兔第三脑室周围能引起镇痛；以后相继证明吗啡注射于第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构均有镇痛作用，最有效的镇痛部位是导水管周围灰质(图)18-1。
(2)抑制呼吸 治疗量吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大，则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至3～4次/分。吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，同时，对桥脑内呼吸调整中枢也有抑制作用。
(3)镇咳 吗啡抑制咳嗽中枢，有镇咳作用。
(4)其他 吗啡可缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡可引起恶心、呕吐。
2.消化道 吗啡可止泻及致便秘。其原因主要是吗啡兴奋胃肠平滑肌，提高其张力。甚至
表18-1 吗啡及其衍生物的化学结构
图18-1 吗啡镇痛作用的部位(脑内)箭头表示第三脑室
(Ⅲ)尾端、导水管周围灰质及第四脑室(Ⅳ)头端。
C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球
图18-2 含脑啡肽的神经元与疼痛
疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),
该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内.感觉神经元末梢上
存在阿片受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,
减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内.E:脑啡肽;SP:P物质
达到痉挛的程度。由于胃窦部及十二指肠上部张力提高，蠕动受抑制，胃排空延迟；小肠及大肠平滑肌张力提高，使推进性蠕动减弱，食糜通过延缓；回盲瓣及肛门括约肌张力提高，肠内容物通过受阻；此外，吗啡抑制消化液的分泌，使食物消化延缓；加上吗啡对中枢的抑制，使患者便意迟钝，因而引起便秘。治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压力明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解之。
3.心血管系统 吗啡扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压，其降压作用是由于它使中枢交感张力降低，外周小动脉扩张所致。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗，因而该作用部分地与吗啡释放组胺有关。吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，故致脑血管扩张而颅内压增高。
4.其他 治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；还能促进垂体后叶释放抗利尿激素；大剂量吗啡能收缩支气管。
【作用机制】现有资料证明，在体内存在有抗痛系统，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%～30%的阿片受体与脑啡肽结合，起着疼痛感觉的调控作用，维持正常痛阈，发挥生理性止痛机能，镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。
1.阿片受体及内源性阿片样活性物质 七十年代初证实了脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构；而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。
阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质，不久即自脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin)和亮氨酸脑啡肽(L-enkephalin)，它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似，并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用，这种作用可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后，又自垂体中分离出几种较大的肽类，称为内啡肽(endorphins)，如β-内啡肽(β-endorphin)及强啡肽(dynorphin A)。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内阿片样肽(或内阿片肽)。内阿片肽可能是神经递质或神经调质(即调节神经递质释放的物质)或神经激素，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用，例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体，实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质(P物质)，从而干扰痛觉冲动传入中枢(图18-2)。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。
2.阿片受体的多型性、亚型及其效应 通过对阿片受体配体结合的实验研究，现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同；各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同，现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体的内源性配体，而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同，因此有些药物是激动药(如吗啡、哌替啶)；有些是拮抗药(如纳洛酮)；还有些药物对一型是拮抗药，而对另一型则是激动药或部分激动药(如喷他佐辛、烯丙吗啡、丁丙诺啡)(表18-2)。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系，如与吗啡结合的受体(μ)和与脑啡肽结合的受体(δ)是一个蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点；β-内啡肽有两个结合点，即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点；对其中一个结合点的作用可以变构影响另一结合点的结合性能。
表18-2 激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较