附录一 抗生素、磺胺药和喹诺酮类药物的临床应用

http://www.100md.com 《传染病学》

附录一 抗生素、磺胺药和喹诺酮类药物的临床应用

抗生素(antibiotics)、磺胺药(sulfonamides)和喹诺酮类(quinoloines)药物是治疗感染性疾病、特别是细菌性感染的重要药物，三者均具有抗菌活性强和毒性低的特点。最早应用于临床者为磺胺药中的百浪多息(prontodil)，1935年采用后使血性链球菌所致产褥热的病死率显著下降。此后高效、长效而副作用较少的品种陆续出现，而更重要的是甲氧苄胺嘧啶(TMP)的发现，1968年以来与磺胺药如磺胺甲基异恶唑(SMZ)、磺胺嘧啶(SD)等合用后，抗菌活性明显增强，抗菌和治疗范围也有增广。抗生素的研究于1940年青霉素G问世后始有迅速发展，各种抗生素的采用使传染病和许多细菌性感染的预后大有改观。喹诺酮类药物中最早用于临床者为萘啶酸(仅用于尿路感染)，继以吡哌酸(亦仅适用于尿路感染和肠道感染)；70年代末和80年代陆续研制了抗菌谱更广、抗菌活性更强的第三代含氟喹诺酮类，不但优于以往的同类药物，且可与第三代头孢菌素相比似。

[抗菌药物的药代动力学]

多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况(利用度)及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。

抗菌药物的生物半衰期一般在6小时以内，但也有长达10～12小时，甚至>200小时者。肝肾功能不全(特别是后者)时不少抗菌药物的半衰期可明显延长，应及时调整剂量或给药间期。

无论口服(口服不吸收者除外)、肌注、静注或静滴、抗菌药物的高峰血浓度一般于1/2～4小时内即可到达。吸收后迅速分布至人体各组织、胸腹腔、关节腔和体液中(表1、2、3)，其浓度的50～100%以至数倍以上，故除包裹性积液或浓度稠厚者外，殊无局部用药的必要。分泌至胆汁中的浓度因不同抗菌药物而异，以四环素类、红霉素、林可霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素、苯唑青霉素、利福平、青霉素G等的浓度为较高，约为血浓度的数倍至数十倍。次为氨基糖甙类及头孢菌素类，其在胆汁中的浓度约为血浓度的25%至数倍。磺胺药在胆汁中的浓度可达血浓度的50～100%。含氟喹诺酮类的胆汁中浓度高于血浓度。氯霉素、万古霉素、多粘菌素等在胆汁中的浓度较低，一般仅及血浓度的25～50%。进入胎儿循环中的抗菌药物浓度，约为母血浓度的10～100%，孕妇应用氨基糖甙类宜特别审慎。

抗菌药物口服后的吸收程度很不一致，氯霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素、利福平、强力霉素、头孢氨苄、磺胺药等的口服吸收比较完全(约90%或以上)。四环素类易与金属离子如钙、铝、镁、铁等螯合而影响其吸收(70%以下)。青霉素G口服易为胃酸及肠道中细菌产生的μ—内酰胺酶所破坏，致吸收少而不规则。氨苄青霉素和苯唑青霉素口给药仅60～70%被吸收。氨基糖甙类、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B口服后极少吸收，仅约0.3～3%。

表1 各种抗菌药物的吸收、分布和排泄

(引自 lode H，et al Drugs 1987 34 suppl 1：21～25)

抗菌药物进入血液后部分与血浆蛋白相结合，结合率自0～99%不等。结合的药物无抗菌活性，也不易透过各种屏障，但结合松驰而可逆，当血浓度下降时即渐释出。

除氯霉素、磺胺药，第三代头孢菌(除头孢哌酮外)等外，抗菌药物在脑膜无炎症时很少进入脑脊液中，脑膜有炎症时则进入的浓度可达血浓度的5～50%，炎症消退时进入的药物也随之减少。处理化脓性脑膜炎时，婴儿及儿童病例宜采用氯霉素、氯苄青霉素等，成人患者可选用青霉素G、氯霉素、某些第三代头孢菌素等。一般无需同时鞘内给药。国内由于脑膜炎球菌耐磺胺药者尚少，流行性脑脊髓膜炎病例仍可采用磺胺嘧啶治疗。

除口服不吸收者外，抗菌药物在粪便中的浓度远较尿中浓度为低，但进行肝肠循环的药物如红霉素、四环素、利福平等则仍可在粪便中排出相当的浓度。四环素、强力霉素、红霉素、某些磺胺药、氟喹诺酮类等应用后有一定浓度的药物进入前列腺中；林可霉素、氯林可霉素、磷霉素、某些氯喹诺酮类等在骨组织中有较高的浓度。

磺胺药和大部分抗生素、氟嗪酸、氟啶酸等主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常出血浓度数十甚至数百倍。主要在肝内代谢或体内灭活的抗菌药，则自尿中排出的浓度较低，但除两性霉素B外，其在尿中的浓度仍高于血浓度数倍。故处理急性尿路感染，宜选用服用方便、毒性小、价格低的药物如磺胺药(常与TMP合用)等。氯基糖甙类、磺胺药、红霉素等在碱性尿中的抗菌活性较强，而四环素类的活性则在偏酸的尿中有所增强，故用以处理尿路感染时宜按不同药物同时给服碳酸氢钠或维生素C。

氨基糖甙类和头孢菌素类可经血液透析(部分经腹膜透析)而被大部清除，因而有必要在术后加用一次剂量或半量。四环素类、林可霉素类、万古霉素、两性霉素B等的血药浓度则很少受血或腹膜透析的影响。

[细菌对抗菌药物的耐药性]

(一)细菌耐药性的发生原理  细菌耐药性的产生，主要由于其细胞质中带有耐药质粒所致。后者位于染色体外，具有自主复制的能力，一般由两个主要部分组成，一为耐药转移因子，具复制、接合和转移的功能，另一为含多种抗性基因的遗传信息。质粒中介(mediated)的耐药性多由灭活酶(钝化酶、水解酶等)的产生使抗菌药物失去活性，或由于细菌细胞壁、细胞膜等的改变使抗菌药物无法透入。质粒中多种抗性基因的存在可使带有的菌株对多种抗菌药物耐药。一种新抗菌药物应用于临床一定时期后，对之耐药的菌株即会出现，主要因其质粒中已结合对该药的抗性基因所致。

细菌也可通过染色体遗传基因的突变而获得耐药性，此突变可自主发生，也可经理化因素诱发。突变率大多极低，每10_6—3个细菌约可有一个细菌突变而转呈耐药。突变耐药菌可经染色体分裂将耐药性传给后一代，其发生与消失均和药物接触无关。染色体中介的耐药性常可使细菌细胞发生结构改变，致抗菌药物不易渗入菌体内，或使抗菌药物不能作用于靶位。

1.灭活酶的形成 各种μ—内酰胺酶(包括青霉素酶、头孢菌素酶等)、乙酰转移酶、磷酸转移酶、腺嘌呤转移酶等均属于灭活酶。目前临床上所分离的金葡萄大多属青霉素酶产生菌，但该酶只能水解青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素等的μ—内酰胺环，而对异恶唑类青霉素、头孢菌素类的μ—内酰胺环则基本无作用。革兰阴性杆菌所产生的各种μ—内酰胺酶，大部分对旧一代青霉素和头孢菌素类具破坏作用。氯霉素可为金葡菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌、革兰阴性杆菌等产生的乙酰转移酶所灭活。氨基糖甙类可为乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶所钝化，改变或坡坏后的抗生素即不能再与细菌核糖体结合而失去活性。

2.细菌外膜透性的改变  细菌的细菌壁和细菌膜为天然屏障，使许多抗菌药物无以进入而作用于靶位。革兰阳性菌对多粘菌素类耐药，主要因其难以通过坚厚的胞壁。氨基糖甙类不易透过肠球菌的胞壁，但当与阻碍胞壁合成的μ—内酰胺类合用时即易进入。革兰阴性菌的磷脂或脂多糖一蛋白所形成的细胞膜，不利于很多抗菌药物(包括青霉素G)的透入。

由质粒中介的细菌细胞膜透性改变，使某些抗菌药物如四环素类、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类等难以进入耐药菌的细胞内发挥抗菌作用。

3.其它 作用劳动纪律位或核糖体中某些蛋白成分的变化、对抗菌药物具拮抗作用的细菌代谢产物的增多也可使细菌产生耐药性。

耐药质粒的传递一般有转导、转化、接合和转座四种形式。金葡菌间的耐药传递主要通过噬菌体的转导，肠道革兰阴性杆菌间则主要通过细菌间的结合。转座子系由DNA片断形成的遗传单位，见于质粒，转座子可自—DNA遗传座位转移至另一遗传座位。转座子插入部位缺少特异性。可插入复制子的多个部位，故耐药性散播极为迅速。

无论耐药性的发生原理为质粒或染色体中介，耐药性的获得一般只发生于少数细菌中，此少数细菌热难与占压倒优势的敏感菌竞争，故其危害不大。只有当敏感菌因经抗菌药物的治疗选择而遭到抑制或杀灭后，耐药菌才大量繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此可以认为细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。

(二)细菌耐药性的变迁 金葡菌几对每一抗菌药物均会产生耐药性，近年来医院分离的金葡菌对青霉素G耐药者约占85%以上。对第一代、二代头孢菌素和异恶唑青霉素类仍相当敏感，敏感率一般在85%以上。金葡菌对四环素耐药者已接近90%，对氯霉素、红霉素耐药者亦占相当比例。金葡菌耐庆大霉素者近年已有所增多。

绿脓杆菌对四环素类、氯霉素、卡那霉素、氨苄青霉素和一、二代头孢菌素基本均耐药，对庆大霉素的耐药率有上升趋势，新一代头孢菌素、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、含氟喹诺酮类等则有较强的抗菌活性。

肠杆菌科细菌中，大肠杆菌对抗生素的敏感性的菌株间有很大差异，因此药敏试验显得特别重要：对氨苄青霉素和羧苄青霉素的耐药率在40%以上，对氯霉素、四环素耐药者相当多，因此以上抗生素均不宜作为治疗的首选药物。对第一代头孢菌素耐药者亦非少见，对氮卓脒青霉素和第二、三代头孢菌素则大多敏感。肺炎肝菌对氨苄青霉素、羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素等均不甚敏感，对庆大霉素和多粘菌素耐药率亦高，对于胺卡那霉素、氮卓脒青霉素、第二、三代头孢菌素和含氟喹诺酮类则较敏感。产气杆菌、枸橼酸杆菌等对常用抗生素大多耐药，对庆大霉素的耐药率亦达50-70%。但对丁胺卡那霉素则多数敏感。吲哚阳性变形杆菌对常用抗生素大多耐药，但对妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素、氧哌嗪青霉素、第二、三代头孢菌素和喹诺酮类则较敏感。痢疾杆菌在国内大城市中对四环素和氯霉素耐药者日多，70年代已高达90%以上，对SMZ-TMP和喹诺酮类则较敏感，近年来对氯霉素等多种耐药伤寒杆菌菌株已屡有报告，对氟哌酸等则颇敏感。

硝酸盐阴性杆菌、产碱杆菌等对常用抗生素大多耐药，对庆大霉素的耐药率亦达50～70%，但对丁胺卡那霉素则多数敏感。

较少产生耐药性的μ—溶血性链球菌和肺炎球菌近年来也出现了耐药菌株。肠球菌除对国内首创的头孢硫脒相当敏感外，对其它头孢菌素类基本耐药；对氨苄青霉素、青霉素G、红霉素等比较敏感，但新近分离得的菌株较过去离者的耐药程度已有增高。

(三)细菌耐药性的防治

1.严格控制抗菌药物的应用，必须严格掌握抗菌药的适应症，避免滥用。

2.在医院内严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌如金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等引起交叉感染。

3.新抗菌药物的继续寻找和灭活酶拮抗剂的研究为解决细菌耐药性的重要措施之一。

细菌耐药性一旦产生并非稳固不变，在停用有关药物一段时间后，敏感性又可逐渐恢复。根据细菌耐药动态和发展趋势，有计划地将抗菌药物分批、分期地交替使用，可能是一项具重要意义的措施。

[抗菌药物的应用原则]

(一)病毒性疾病不宜用抗菌药物  咽峡炎、上呼吸道感染等大部分为病毒所引起，因此除确定为细菌性感染或继发细菌感染者外，殊少有采用抗菌药物的指征。

(二)发热原因不明者不宜用抗菌药物(除病情严重者外)

(三)皮肤、粘膜等局部应用抗菌药物应尽量避免  除主要供局部应用者(如新霉素等)外，局部应用尽量避免，以防发生过敏反应和导致耐药菌的产生。

(四)抗菌药物的预防应用严加控制  预防应用抗菌药物仨计约总用量的30-40%，而有明确指征者仅限于少数情况，如选用适宜的抗菌药物以防止风湿热复发、和感染性心内膜炎于拔牙、扁桃体截除、导尿等过程中发生；以及防止流脑、烧伤后败血症、新生儿眼炎、外伤或创伤后气性坏疽、结肠手术后脆弱类杆菌、大肠杆菌等感染。但如用抗菌药物预防昏迷、休克等患者的肺部并发症和清洁手术的术后感染，则往往徙劳无益。

(五)要及早确立病原学诊断 确立正确诊断为合理选用抗菌药的先决条件。应尽一切努力分离出致病菌，分离和鉴定病原菌后必须作细菌药物敏感度(药敏)测定，有条件者宜同时测定联合药敏(对免疫缺隐者并发感染时尤有重要意义)；并保留细菌标本，以供作血清杀菌试验(有助于判断疗效和预后)之用。

(六)应按患者的生理、病理、免疫等状态而合理用药 新生儿体内酶系发育不作全、血浆蛋白结合药物的能力较弱和肾小球滤过率较低，故按体重应用抗菌药物后，其血药、特别是游离部分的浓度比年长儿和成人为高，血半衰期也较长，老年人中血浆蛋白减少是普遍现象，肾功能也因年龄增长而日益减退，致用同量抗菌药物后血药浓度较青壮年为高，血半衰期也见延长。因此，新生儿和老年人应用抗菌药物时应根据肾功能情况而予调整，用量以偏小为宜，如能定期监测血中峰、谷浓度则更为妥当。孕妇肝脏易遭受药物的损伤，宜避免采用四环素类和红霉素月桂酸盐(即无味红霉素)。氨基糖甙类可进入胎儿循环中，孕妇应用后有损及胎儿耳蜗的可能，故应慎用或避免使用。

肝功能减退或肝病患者慎用或避免使用四环素、氯霉素、红霉素月桂酸盐、利福霉素类、两性霉素B等。肾功能减退时氯霉素、羧苄青霉素、两性霉素B等宜慎用或减量、四环素、万古霉素、磺胺药、头孢噻啶不宜应用。氨基糖甙类、多数头孢菌素类、部分青霉素类等在肾功能减退时的剂量应适当减少或给药间隔时间延长；给药方案应尽量做到个体化，最好能多次测定血峰、谷浓度，此对氨基糖甙类抗生素尤为重要。老年患者宜慎用氨基糖甙类。

免疫缺陷者、如粒细胞减少的白血症患者，发生细菌感染时，约2/3为革兰阴性杆菌所引起，其中半数为对多种抗菌药物耐药的绿脓杆菌、肺市杆菌等，宜按药敏试验采用杀菌剂，如青霉素类与氨基糖甙类或头孢菌素类的联合，一般二联即可。

(七)各种抗菌药物的合理选用  必须严格掌握各种抗菌药物的适应证。此外，尚须结合感染轻重、患者一般情况、药代动力学、药物副作用、细菌产生耐药性的可能性、药物价格及其供应情况等选择适当的抗菌药物。联合用药更需有明确的指征。

1.青霉素类的适应证：青霉素G虽是第一个发现的抗生素，但至今仍是很多感染的首选药物，如致病菌对之敏感，则极大多数μ—内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类)，包括新发现的品种在内，均难与其抗菌活性相匹敌。青霉素G的主要适应证为溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌等感染；草绿色链球菌和肠球菌所致心内膜炎(常与氨基糖甙类联合应用)；以及气性坏疽、厌氧菌感染、炭疽、梅毒、淋病等。对磺胺药耐药的流脑病例，或暴发型流脑患者因休克或肾功能损害不宜用磺胺药时，均可采用或改用青霉素G。耐青霉素酶的半合成青霉素如异恶唑类青霉素等的主要适应证为耐青霉素G金葡菌所致的各种感染。国内生产的广谱半合成青霉素有氨苄青霉素、羧氨苄青霉素、羧苄青霉素、呋苄青霉素、氧哌嗪青霉素等。氨苄, 百拇医药

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