二、肿瘤浸润淋巴细胞
1986年Rosenberg研究组首先报道了肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)。TIL细胞表型具有异质性，一般来说，TIL中绝大多数细胞CD3阳性。不同肿瘤来源的TIL细胞中，CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例有差异，大多数情况下以CD8+T细胞为主。新鲜分离的TIL中CD25+细胞百分率较低，随着体外加IL-2培养时间的延长，CD25+细胞百分率逐渐升高。NK细胞的标记(CD16，CD56)在 TIL体外加IL-2培养过程中有先增高后降低的趋势。
用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7-13天全部死亡。经IL-2活化的TIL与来自PBMC的LAK细胞比较，其特点是：(1)50-100倍，因此在治疗中可以减少效应细胞和IL-2的用量，而且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果；(2)主要由CD8阳性细胞诱导而来，在动物实验中发现TIL杀伤肿瘤作用具有特异性；(3)宿主的抑制状态有利于TIL的杀伤作用，因此治疗时加用环磷酰胺(Cy)100mg/kg可明显提高疗效，可能与免疫抑制药能消除抑制性细胞或因子，增强过继免疫治疗作用有关，因而可减少IL-2的用量，降低毒副反应；(4)可从手术切下肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，经加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。已有报道应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。
应用LAK或TIL细胞治疗肿瘤国内外进展都很快，今后发展的方向是：(1)提高LAK细胞的纯度，应用活化LAK细胞贴壁的特性，纯化粘附LAK(adherent-LAK,A-LAK)细胞。在IL-2诱导下数量可增加100倍，而且抗肿瘤转移的作用比LAK强20-50倍。(2)改变继承转移细胞在体内的分布，如改变注射细胞途径和方法，达到局部/区域继承免疫疗法的目的。(3)与其它细胞因子如IL-12、IFN、TNF-α和CSF联合治疗，增强LAK的杀伤活性，另有报道，抗CD3单抗与IL-2协同，能显著提高LAK细胞的数量和杀伤活性。应用CD3单抗诱导的杀伤细胞称为CD3抗体激活的杀伤细胞(CD3 McAb activated killer cells,CD3AK)，抗体含量在10-20ng/ml即可达到刺激杀伤活性的高峰，体外培养数天后即可出现明显的杀伤活性。CD3AK激活需要单核细胞存在，其增殖速度和细胞毒活性均高于LAK。所有的D3+CD8+T细胞和1-6%CD3+CD4+T细胞可诱导出CD3AK。CD3AK已开支应用于临床。(4)将某些细胞因子(如IL-2、TNF等)cDNA转染LAK或TIL用于基因治疗。
表7-14 影响LAK效应的因素及机理
| 香菇多糖 (Lentinan) |
枸杞子多糖 (Kycium Bsrbarum polysaccharide,LBS) |
刺五加多糖 (polysaccharide of Acanthopanax Senlicosus,PAS)
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黄芪多糖 (Astragalus polysaccharide,APS) |
校对：2000/07/28 刘娜 , 百拇医药 |