第二节 各别药物临床药理学

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第二节  各别药物临床药理学

心血管药物种类和制剂众多，本章的讨论包括其药理作用、药代动力学参数、临床应用、适应证、禁忌证、用法、剂量、剂型和注意事项、不良反应及药物交互作用。

表22-1  心血管病急症常用药物

一、强心甙(洋地黄，Digitalis)

正性肌力药(强心药)大多属强心甙。目前国内急诊常用的强心甙有毛花甙丙、毒毛旋花子甙K、地高辛。

(一)药理作用  强心甙作用性质类同。

1.正性肌力作用  洋地黄抑制肌膜Na⁺-K⁺-ATP酶，增加Na⁺内流，K⁺外流，细胞内Na⁺堆积，促使Na⁺—Ca²⁺交换，Ca²⁺内流增加，改变细胞内[Ca²⁺]而增加心肌收缩力。强心甙使衰竭心脏的心排血量和心脏作功增加，左心室舒张末压和舒张末容量增加，它对心功能降低者的作用较正常心脏显著。

洋地黄有收缩血管作用。甚至发生在增强心肌收缩作用之前，对人冠状动脉也有类似作用，但仅出现在快速给药时，若给药缓慢则可避免。

2.电生理作用  洋地黄提高迷走神经活性，抑制窦房结，可减慢心率；通过减慢房室结传导速度和延长其有效不应期，可减慢心室反应(房颤时)，中毒量强心甙可增高自律性，抑制传导性而产生各种心律失常。

(二)药代学  不同制剂在作用的强弱、快慢、久暂有差别。

西地兰(毛花甙丙，Cedilanid,Lanatoside-C)口服吸收差，仅10%～40%，主要静脉给药。地高辛仅小部分与蛋白结合，主要由肾排泄，80%为原型，17%为主要代谢产物地高辛。T_1/2约36h。

地高辛(Digoxin)口服吸收60%～85%，25%与蛋白结合，60%～90%由肾排泄，T_1/2为33～36h。肾功能不全时延长。主要口服，也可静脉给药用于急诊。

毒毛旋花子甙K(Strophanthine K)口服几乎不吸收(2%～5%)、90%～100%由肾排泄，T_1/2为12～19h。

(三)临床应用  急诊时宜选用静脉给药。

1.主要适应证  ①房颤或房扑，伴室率增快者；②急性心力衰竭或原有心力衰竭加重；③折返性室上性心动过速(首选用维拉帕米，W-P-W综合征时不用)。

用法、剂量、剂型见表22-2。

表22-2  常用速效强心甙：成人剂量与用法

2.禁忌证  ①Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞或窦性心动过缓；②肥厚性梗阻性心肌病，洋地黄增加收缩性，可加重梗阻；③预激综合征；④直接电转复有发展严重室性心律失常危险；可能因钾与儿茶酚胺耦联，增加洋地黄毒性。转复前应先停地高辛24h，洋地黄毒甙72h。

(四)不良反应  洋地黄治疗指数低，常需近中毒量的60%以产生治疗效应。以下多种因素可影响机体对洋地黄敏感性，甚至在治疗剂量时也可能发生毒性反应(表22-3)。

表22-3 洋地黄中毒易促因素

(五)血浓度监测的临床意义  测定稳态洋地黄甙血浓度(地高辛服后6h或下次给药前取血标本)，对洋地黄中毒的判断有一定参考价值。治疗病例，通常地高辛血浓度为0.5～2ng/ml，在此范围，一般说血浓度测定对指导治疗无大意义；因血清中的含量不一定可靠地反映心肌内的含量。

(六)用药注意事项  ①给药前应详细了解近两周内使用洋地黄情况，如1周内曾用过洋地黄或不详者，不应按通常给药量，而应将剂量减少和分次给予，以防过量；②急性心肌梗死最初1～2天，避免用洋地黄，因此时期心肌心电不稳，易出现心律失常；③急诊静脉给药后常需换用口服制剂，常用地高辛，在末次西地兰后6h开始，0.125mg q6h，两次，次日起0.25mg，每日1次。

(七)药物交互作用  其他药物(如排钾性利尿药)产生的低钾可增强洋地黄甙不良反应。

奎尼丁同用时，可因减少地高辛肾清除率和改变组织分布容积而增高Digoxin血浓度，增加不良反应发生；可增加Digoxin血浓度，从而增加中毒危险性的药物尚有乙胺碘呋酮、维拉帕米、硝苯吡啶。

二、非强心甙类正性肌力药

70年代以来有一系列非强心甙类增加心肌收缩力的药物陆续引入临床应用(表22-4)，是近年心力衰竭治疗上一个方面的新进展。其中儿茶酚胺类的多巴胺、多巴酚丁胺、吡丁醇以及双异吡啶类的氨吡酮(Amrinon)、咪利酮(Milrinone)可静脉给药，作为急诊强心治疗。

表22-4 强心药的作用机制

儿茶酚胺的正性肌力作用是通过兴奋心肌β₁肾上腺素能受体。肌浆网的β受体受兴奋，激活腺甙环化酶，后者催化APT为3′、5′-cAMP。然后蛋白激酶受cAMP激活，使多膜系统磷酸化作用增加，结果增加钙离子逆转，更多的钙与收缩蛋白作用而产生正性肌力效应。β₁受体兴奋同时也增加窦房释放和房室传导，致心动过速及(或)心律失常可能出现，因而可能限制这类制剂最大正性肌力作用的发挥。各种拟交感胺制剂对各种交感胺受体的作用不同(表22-5)。

(一)多巴胺(Dopamine)

1.药理作用  多巴胺为去甲肾上腺素的直接前体。多巴胺兴奋三种不同的受体：①兴奋多巴胺受体，小剂量(1～5μg/kg·min)即有突出效应，使肾血管、肠系膜及内脏血管扩张，血流增加，尿量增加。②直接兴奋心肌β受体(5～10μg/kg·min)，也使去甲肾上腺素释放，产生正性肌力作用，使心排血量持续增加，心率仅轻微增加。③作用于α₁受体，引起血管收缩，血压增高，小剂量时此效应不显，当剂量小于10μg/(kg·min)时，增高血压作用明显，可产生心动过速、心律失常；当剂量大于30μg/(kg·min)，对周围血管作用似去甲肾上腺素，但不影响肾血流量。

表22-5 心脏、血管的交感胺受体和拟交感胺制剂的作用

—表示不变，   ↓↓或↑↑表示明显减少或增加。

2.药代学  1～2min内生效，达高峰作用一般需10min；血浆T_1/2为2min。主要代谢途径为儿茶酚甲基化和结合。人尿主要排泄产物为多巴酚丁胺的3—0—甲基多巴胺的葡萄糖醛酸盐，后者无活性。

3.适应证  心肌收缩力减弱所致成人心力衰竭，作为正性肌力支持治疗，可静脉短时给予(24、48至72h)。急性心肌梗死病例应小心应用。

4.禁忌证  肥厚性心肌病；心房颤动应先用洋地黄控制心室率；原有高血压，可致血压严重增高；妊娠，其对胎儿作用尚未明确。

5.用法、剂量  对大多数病人，多巴酚丁胺2.5～10μg/(kg·min)，可获满意反应，对一些病人0.5μg/(kg·min)有效，另一些需40μg/(kg·min)。最好用输液泵控制给药。

每小瓶含多巴酚丁胺250mg或100mg，可加入5%葡萄糖液、生理盐水或N/6乳酸钠溶液中，溶液呈粉红色，随时间变深，不说明药效显著丢失。可按表22-7稀释。

表22-7 多巴酚丁胺配制参考表