第三章 淋 病
淋病(Gonorrhea)是由淋病双球菌引起的泌尿生殖系统的化脓性感染。是最常见的性病之一，其主要表现是淋菌性尿道炎和宫颈炎。淋球菌还可以由尿道或宫颈局部扩散感染，引起附睾炎、盆腔炎；也可以经血行传播引起播散性淋病。此外也可引起眼、咽部、直肠的感染；还有一部分患者虽然已被淋球菌感染，但在临床上不出现症状，称为无症状淋病。由于产青霉素酶等耐药菌株出现，给防治和控制本病带来了严重困难。祖国医学对淋病的记载早于公元前2-3世纪的《黄帝内经·素问》，公元7世纪隋代巢元方所著的《诸病源候论》均描述过本病，公元10世纪宋代以后，关于淋病的名称更为繁多，但后来常把淋、癃、浊三个不同疾病合在一起，浊指精病，即白浊，与现代描述有相似之处。Galen(公元130年)用希腊文Gonorrhea来形容淋病。Goho为精子之意，rhea为流动，Gonorrhea意为“精子流动”(flow of seed)，说明当时对精液与尿道内脓液混淆不清。
1767年John Huntor作了一个大胆的试验，将患淋病患者的脓液种植到自己身上，由于此患者同时患有梅毒，因而他同时患上了淋病和梅毒，最后死于梅毒性主动脉炎。当时就认为淋病是梅毒的早期病变，19世纪中叶以前，人们曾把二者当成同一疾病。
1897年Albert Neisser在患者尿道、阴道及新生儿眼内脓液中找到了淋球菌，故将淋球菌命名为淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)，三年后Leistikow和Loffler在体外分离培养成功。1885年Bumm在人、牛或羊的凝固血清上培养出该菌，并接种于健康人的尿道内亦产生同样的症状，淋球菌作为淋病的致病菌才得以确立。但是淋病与衣原体感染在20世纪初仍混为一谈。对症状较轻，尿道分泌物稀薄者认为是慢性淋病，直到应用青霉素将淋病治愈后，才认识到这种尿道炎为另一种性病。
人类是淋菌的唯一宿主。淋球菌对低等动物无致病能力，曾多次将人体尿道内含有淋球菌的脓液移植于兔子眼内，试图引起淋球菌结合膜炎，始终未获成功，说明人类缺乏杀灭淋球菌的能力。所以淋球菌只能侵袭人类。对于低等动物并无侵犯能力。
70年代以后，有关淋病的研究取得了进展，80年代对淋球菌的基因结构及其发病机制作了许多研究，希望从免疫学方面来控制淋病，但至今尚未成功。
淋病的治疗也经过一个漫长的历程，早期用药物尿道内灌注，1935年开始用磺胺，1938~1940年开始用青霉素，1945年美国已报道在临床上出现了有耐青霉素的淋菌性尿道炎病人，1960年开始检测淋球菌对青霉素的敏感性，1976年美国正式分离出产青霉素酶的淋球菌菌株(Penicillinase-Producing Neisseria Gonorrhoeae，PPNG)，近年来又有耐壮观霉素菌株的报道。
第一节 病原学
淋病的病原体是淋病双球菌，属奈瑟菌属。1879年，Neisser首次分离出淋病双球菌，所以淋病双球菌又称为奈瑟双球菌(Neisseria Gonorrhoeae)。1885年Bamm在凝固血清培养基上培养淋球菌获得成功。
淋球菌的形态与脑膜炎双球菌相似，呈园形，卵园形或肾形，常成对排列，邻近面扁平或略凹陷，大小为0.6μm×0.8μm，革兰氏染色阴性，呈粉红色。美蓝染色呈蓝色。急性期病人淋球菌常见于分泌物白细胞的细胞内，而慢性期多在白细胞外。淋球菌的抵抗力较弱，怕干燥，喜欢在潮湿、温度为35~36℃、含2.5%-5%二氧化碳环境中生长。在完全干燥的环境中只能存活1~2小时,在微湿的衣裤、毛巾、被褥中能生存18-24小时，而在50℃时仅存活5分钟。淋球菌对常用的杀菌剂抵抗力很弱，1：4000硝酸银7分钟可将其杀死，在1%的石碳酸内3分钟死亡。
淋球菌的外膜由脂多糖、外膜蛋白及菌毛组成，且有寄生和致病作用。
菌毛(Pili)由多肽组成，有抗原性，其终端的氨基酸排列较恒定，而中段及羧基端的氨基酸排列顺序常发生改变而决定不同菌株的菌毛的抗原多样性。菌毛与淋球菌的粘附性有关，同时也有抑制白细胞吞噬的作用。培养20小时的菌落，其细胞表面具有菌毛，具有传染性。菌落衰老时菌毛亦消失，接种尿道不产生尿道炎。
淋球菌的外膜蛋白至少有三种，其中蛋白I为主蛋白，占外膜蛋白的60%，不同淋球菌的蛋白I的抗原性不同。该抗原性质稳定，故可以以此制成单克隆抗体对淋球菌进行血清学分型。它以两种形式表达即PIA和PIB。它可在细胞膜上形成孔道。使水溶性物质、其他对细菌代谢有重要作用的物质及某些抗生素可通过细胞膜进入细胞内。蛋白Ⅱ与淋球菌同人类上皮细胞、白细胞的粘合及细胞间的粘合有关，具有热修饰性。蛋白Ⅲ具有还原修饰性，又称Rmp，有强免疫原性，与同种其他奈瑟氏菌有交叉反应，能阻断其他抗体的杀菌作用。近年还发现有铁调节性蛋白称Frp，在缺铁时表达铁的受体。
脂多糖为淋球菌重要的表面结构之一，为淋菌的内毒素，与粘膜下和体内补体协同引起炎症反应、与淋球菌的毒力、致病性和免疫性有关。现已鉴定6种抗原性不同的淋球菌脂多糖。
第二节 淋球菌的遗传学
了解它的遗传机制，对于掌握其发病机制的基础知识，对于临床实践应用，都具有重要的意义。遗传方面的研究对于了解临床分离物中对抗生素的抗药性的产生是非常有用的。目前，遗传研究工作的主要方面是使用细胞遗传技术去了解淋球菌感染的发病机制，去鉴别那些和感染有直接关系的菌体成分。
一、遗传物质的交换机制
淋球菌和其他细胞一样，DNA是其遗传物质。绝大部分DNA存在于细菌的染色体中，另一部分以质粒的形式存在。质粒是一些非常小的环状DNA。大多数淋球菌株至少有一个质粒，也可以没有或有多个大小不同的质粒。
在细菌中，基因从一个细菌到另一个菌体的传递方式可能有三种：(1)转化：指一般外源性基因进入菌体，并整合到宿主菌的染色体中。所有的淋菌都可以吸收、整合，表达来自其他菌体的DNA。所以淋球菌都具有转化能力。有菌毛淋球菌的转化能力明显高于无菌毛淋球菌变异株。有菌毛的淋球菌在其生长过程中的任何时期都可以发生转化。淋球菌可以被质粒的和染色体的DNA所转化；(2)结合：结合是淋球菌遗传信息进行交换的另一种形式。当淋球菌在互相接触时进行DNA转移交换。配对结合过程和遗传信息的交换是由一个非常巨大的、24.5兆道尔顿的质粒所介导的。这种质粒能够在不同的淋球菌菌株之间转移其耐药质粒。耐药质粒的转移不仅可发生在淋球菌之间，也可以发生在淋球菌和其他类型的细菌之间，包括其他奈瑟菌以及大肠杆菌之间转移。所以，结合对于体内耐抗生素质粒的扩散是十分重要的，它对研究质粒交换的机制十分有意义；(3)转导：指供体细菌的DNA通过噬菌体传给受体细菌，再通过重组嵌入受体菌的DNA中。在淋球菌遗传物质交换机理的研究中，人们只发现了转化和结合这两种方式。
从伴有播散性淋球菌感染的患者身上分离出的菌株一般都具有许多共同的表型特性，在那些无并发症的尿道生殖器感染的菌株中很少发现这些特性。这些特性是对正常人血清内抗菌物质的抵抗力，对青霉素的敏感性，以及在生长时对精氨酸、次黄嘌呤以及尿嘧啶的需要。这些菌株一般具有和外膜蛋白I相关的特殊的抗原决定簇。转化的方式对于研究这些不同表型的出现是由于某个单一的遗传事件或者是多基因的突变是非常有用的。
淋球菌表面结构的组成成分和毒力之间存在着一定的关系。即是同一淋球菌株的变异株之间，其表面蛋白的成份也不相同。在同一菌株中，有菌毛的淋球菌的毒力明显高于无菌毛的菌株。变异菌在某一组或数组外膜蛋白Ⅱ之间也可以出现差异。特殊的膜蛋白Ⅱ与菌体的某些性质，如对血清物质的敏感性、耐药性、以及标本分离部位，感染类型有关。具有不同的表面蛋白Ⅱ的变异株之间的转换频率相当高，每个细菌每繁殖一代为10-3。对于淋球菌表面不同位点的遗传和功能了解甚少。只知道少数几个遗传位点能够影响外膜的成份，但其使用机制尚不了解。特殊的表面结构和菌株的毒力增加有关，但是这种关系是否由于外膜成分的直接作用所致，目前尚不清楚。
二、淋球菌的耐药性
研究表明，淋球菌共有三种耐药性，其一是染色体介导的，染色体突变逐渐产生的耐药菌株，它使细胞通透性改变，从而对青霉素的耐受性增加2-4倍；其二是质粒介导的，耐药质粒能够编码合成β-内酰胺酶，而破坏青霉素的结构，从而使青霉素失效。其三是质粒介导，染色体介导二者兼有。
1976年首次分离出带有β-内酰胺酶的耐青霉素淋球菌菌株，研究表明这种耐药性是通过质粒介导耐药的，对青霉素(Penicillin)和氨苄青霉素(Ampicillin)耐药。目前PPNG在世界各地播散，非洲和亚洲的许多地区PPNG占50%或更多，给淋病的治疗带来了相当大的困难；1983年美国分离出了β-内酰胺酶阴性由染色体介导的耐药菌株(Chromosomally mediated resistant Neisseria gonorrheae)，(简称CMRNG)；1985年首次鉴定出质粒介导的高度耐四环素菌株(TRNG)，它是由耐链球菌决定簇Tetm进入淋球菌内，并停留在部分结合质粒衍化而来的新质粒上，该新质粒可传递并具有启动某些β-内酰胺酶质粒的能力。TRNG对四环素、二甲胺四环素和强力霉素耐药。近年又出现耐状观霉素的菌株。PPNG、CMRNG和TRNG的局部地区暴发，已证实系一种营养血清菌型，防治应集中控制耐药菌株。
最近我们在临床实践中发现某些淋病患者对头孢曲松钠有耐药现象，有待于进一步研究。
第三节 流行病学
淋病是一种在世界上广泛流行的性病。我国解放前，淋病的流行十分严重。解放初期淋病占性病的第二位，到60年代中期，淋病在我国基本消灭。随着我国的改革开放，80年代淋病又重新传入我国，从沿海城市向内陆城市蔓延。而且每年发病率增长很快。淋病在性病的发病中属首位。我们基因诊断中心性病专家门诊每年接诊性病患者20000多人，而淋病占60%左右，男性多于女性。女性多为“小姐”。淋病的发病有明显的季节性。每年在7-10份发病率最高。12-3份发病率最低。目前高收入阶层发病下降，普通收入阶层发病率增加，大城市人口感染逐渐下降，中小城市人口感染增加，淋病从城市走向农村，农村病人增多。
淋球菌在世界的流行情况以欧美和非洲一些国家最高，美国1975年发病率为473/10万，1988年为300/10万；乌干达坎帕拉为10000/10万。亚洲国家发病也较惊人，新加坡1980年为630/10万，秦国1985年为408/10万。在美国，淋病发病率在男性中最高，而在妇女中带菌率最高。性活跃者、青少年、贫民、黑人、受教育较少者、未婚者中发病率最高，这些人对淋病起着传播作用。在美国，自1985年以来，白种人淋病的发病率已持续下降，但黑人中无明显下降或仍有增加。有一些淋病的传播与妓女的吸毒有关，妇女或妓女因吸毒后性交易传播淋病。妓女淋球菌感染率在新加坡和台北市阳性培养率为8.5%。在美国科罗拉多州阳性培养率为31%，非洲的Bata地区阳性培养率为51%。
传染途径：
人是淋球菌的唯一天然宿主，淋病患者是传播淋病的主要传染源，淋病主要通过不洁性交而传染。但也可以通过非性接触途径传播，性接触传播是淋病的主要传染形式，成人淋病几乎都是通过性交感染。男性与患淋病的女性一次性交后可有25%的感染机会，性交次数增多感染机会增加。非性接触传播通过污染的衣裤、床上用品、毛巾、浴盆、马桶等间接感染；新生儿淋菌性眼炎多通过淋病母体产道感染引起的。妊娠妇女患淋病，可以引起羊膜腔内感染及胎儿感染，此外还可以通过医务人员的手和器具引起医源性感染，轻症或无症状的淋病患者是重要的传染源。
第四节 发病机理
在正常情况下尿液应该是无菌的，由于尿液不断的冲洗尿道使浸入的微生物很难在泌尿道定居，而淋球菌容易在尿路上寄生，主要是由于淋球菌有菌毛，使得淋球菌对单层柱状上皮细胞和移行上皮细胞，如前尿道、子宫颈、后尿道、膀胱粘膜敏感，极容易粘附在上述细胞之上。淋球菌在酸性尿中(pH<5.5)很快杀死，因而膀胱和肾脏不易被感染，而前列腺液含有精胺及锌，故可受淋球菌感染。
尿道及阴道内的寄生菌群对淋球菌的生长有一定的抑制作用。这些菌群的存在给体内提供了一些自然抵抗力。粘膜表面存在有乳铁蛋白，铁对淋球菌的长生繁殖是必需的，如环境中铁的浓度处于低水平时，则淋球菌的生长受限。淋球菌对不同细胞敏感性不同，对前尿道粘膜的柱状上皮细胞最敏感。因而前尿道最容易被感染，后尿道及膀胱粘膜由移行上皮组成，淋球菌对其敏感性不及柱状细胞，因而被淋球菌感染的机会比前尿道差。舟状窝粘膜由复层鳞状细胞组成，而多层鳞状上皮细胞不易被淋球菌所感染。淋球菌借助菌毛，蛋白Ⅱ和IgA分解酶迅速与尿道、宫颈上皮粘合。淋球菌外膜蛋白I转至尿道的上皮细胞膜，淋球菌即被柱状上皮细胞吞蚀，然后转移至细胞外粘膜下，通过其内毒素脂多糖，补体及IgM的协同作用，在该处引起炎症反应。30小时左右开始引起粘膜的广泛水肿粘连，并有脓性分泌物出现，当排尿时，受粘连的尿道粘膜扩张，刺激局部神经引起疼痛。由于炎症反应及粘膜糜烂，脱落，形成典型的尿道脓性分泌物。由于炎症刺激尿道括约肌痉挛收缩，发生尿频、尿急。若同时有粘膜小血管破裂则出现终未血尿。细菌进入尿道腺体及隐窝后亦可由粘膜层侵入粘膜下层，阻塞腺管及窝的开口，造成局部的脓肿。在这个过程中，机体局部及全身产生抗体，机体对淋球菌的免疫表现在各个方面，宿主防御淋球菌的免疫主要依赖于IgG和IgM，而IgA也能在粘膜表面起预防感染作用。患淋球菌尿道炎的男性尿道分泌物常对感染的淋球菌的抗体反应，即为粘膜抗体反应。这些抗体除了IgA外还有IgG和IgM，血清抗体反应方面，在淋球菌感染后，血清IgG、IgM和IgA水平升高，IgA为分泌性抗体，从粘膜表面进入血液，这些抗体对血清的抗体-补体介导的杀菌作用相当重要，它们对血清敏感菌株所致的淋球菌菌血症具有保护作用。一般炎症不会扩散到全身，若用药对症、足量、局部炎症会慢慢消退。炎症消退后，坏死粘膜修复，由鳞状上皮或结缔组织代替。严重或反复的感染，结缔组织纤维化，可引起尿道狭窄。若不及时治疗，淋球菌可进入后尿道或宫颈，向上蔓延引起泌尿生殖道和附近器官的炎症，如尿道旁腺炎、尿道球腺炎、前列腺炎、精囊炎、附睾炎、子宫内膜炎等。严重者可经血行散播至全身。淋球菌还可长时间潜伏在腺组织深部，成为慢性淋病反复发作的原因。这些被感染器官炎症消退后结缔组织纤维化可引起输精管、输卵管狭窄、梗阻，继发宫外孕和男性不育。
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