第九章 巨细胞病毒感染症
巨细胞病毒感染是感染人类巨细胞病毒(human cytomlegalovirus，HCMV)的一种全身感染综合征。因被感染细胞变大，核内和胞浆内出现包涵体，故本病又称巨细胞包涵体病(Cytomegalic inclusion disease，CID)。巨细胞病毒感染症可分两种类型，一种是唾液腺病毒症，是无症状限局性感染，婴幼儿较常见；另一种是全身感染，主要侵犯婴儿，比较少见。但由于性俗的改变，成人由性行为感染此类病毒在西方国家较为常见，故已归为性传播性疾病。
第一节 病原学
CMV属于疱疹病毒群，是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，其形最大由162个壳粒(capsomer)，正20面体构成。有典型的疱疹病毒结构。CMV只能在人纤维母细胞培养中增殖，而不能在其他动物细胞中生长，增殖非常缓慢，初次分离需一个多月才能出现特殊的细胞；细胞变园，膨胀，细胞及核巨大化，核周围出现一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体。
CMV在20%乙醚中最多存活2小时。pH<5时，或置于56℃30分钟，或紫外线照射5分钟可被充分灭活。CMV的感染性对冻融或存于-20℃或-50℃均不稳定，10%的家用漂白粉可使其感染性明显降低。
第二节 CMV基因组结构
CMV DNA为线性双链分子，约235-240kb，长度为56-76nm，其分子量为150-160×103KDa，不同种属的CMV DNA分子量基本相同。各毒株DNA有80%同源序列，通过限制性酶谱可区分不同毒株。CMV与其他疱疹病毒一样，具有1个长的单一序列(UL)及1个短的单一序列(US)。UL和US的相连处及两端均为DNA重复序列。UL约115×103KDa，约占16%。UL两端的两个反向重复序列约占90%；US两端的两个反向重复序列约占2%。由于UL及US可以两种方向存在，则CMV DNA具有4种分子异构型，但除人类巨细胞病毒(HCMV)及鼠CMV外，其它动物CMV无异构型存在。CMV DNA只有一个单向性的IE启动子复合体，其可指导多个基因的表达。CMV基因组至少能编码氨基酸残基数100以上的多肽200余种，包括原始基因产物，中间产物及终未产物。
巨细胞病毒基因组的重复序列对其复制、基因表达方向以及与细胞相互作用的方式可能有重要意义。用核酸外切酶处理双链巨细胞病毒DNA可形成粘性末端而接连成环状，这一特点可能与该病毒的转化作用和潜在的致癌性有关。
第三节 感染途径
CMV感染在全世界分布，人是CMV的唯一宿主。不同国家及不同经济状况感染率不同。成人CMV感染和免疫功能有密切关系。如因器官移植而接受免疫抑制剂治疗者，常因所供器官和输入血液中有潜伏病毒，或免疫抑制使潜伏的病毒活化而发病，艾滋病患者的CMV感染发病率高。
传染源是病人及其急性带毒者，病毒可由乳汁、唾液及尿排出，可持续数周到几年，人类易于感染，传播途径多种多样。属于性传播性疾病。多从精液，宫颈分泌物，泪液及粪便(口腔性欲，吻肛)感染所致。(见表1)
同源性CMV感染是输血和器官移植的一种严重危害，多次输血或一次大量输血使原发和再发感染的危险性增高，输入含白细胞血液的危险性更高，器官或骨髓移植术后CMV感染率也高。
CMV感染途径(环)表 表1
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<阴道感染，接触感染 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
输血 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
< | <→成熟不良儿 | <体重增长慢 | <(免疫抑制剂等诱发) | <肺炎 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| <病毒血症 |
<┌→无侵袭 │ └→感染 | <── | <→病毒尿、肝功障碍 一过性血小板减少 隐性感染 |
<输血 | <不明热 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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< →全身性巨细胞包涵体病 |
<即或成活也出现智能障碍等体征 | 一、对胸腺、脾脏的影响
实验室急性CMV感染的新生豚鼠，胸腺发育受抑，T细胞数减少，成年鼠感染CMV后，88%胸腺可检出CMV。 CMV感染致脾功能受影响，脾脏淋巴细胞对conA刺激的增殖下降，脾细胞产生的IL-2显著降低。 二、对免疫细胞的影响 CMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。CMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核细胞中复制，其中单核吞噬细胞最易感染CMV，淋巴细胞在免疫反应中具有重要的调节功能和效应功能。CMV感染后，可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。 CMV感染多表现为急性单核细胞增多症。外周血淋巴细胞对有丝分裂原、CMV抗原和HSV抗原增殖反应减弱，诱导干扰素水平下降，CD4/CD8比值从1.7±0.7下降为0.2+0.2,T细胞活性降低.这种变化有的可持续相当长时间,病后10个月，大多数患者T细胞亚群比例仍未完全恢复正常。 CMV感染的免疫抑制作用主要是被病毒感染的大单核细胞和CD8细胞的功能异常所致。单核吞噬细胞在抗CMV免疫中起着枢纽作用，不但可以直接吞噬、杀伤病毒，更重要的是可以处理、提呈抗原，分泌细胞因子，调控和扩大免疫反应。当CMV感染后，单核吞噬细胞功能受到影响，CMV感染巨噬细胞引起其吞噬功能降低，细胞内氧自由基产生减少，FC受体、补体受体的表达发生改变，且其抗原提呈功能降低，产生IL-1降低，对IL-1及IL-2的反应亦降低。Moses等用胸腺细胞增殖试验检测，IL-1活性降低，IL-1产生降低可引起TH/TS细胞比例失衡。 NK细胞有拮抗CMV扩散的作用。NK细胞积极参与了抗CMV感染的全过程，但存在高的NK活力不一定是保护性应答，而是活动性感染的证明。NK细胞虽不能阻止原发性CMV感染的出现，但一旦存在感染后，NK细胞能在CMV感染早期出现，有限制扩散、使感染局限的作用。NK细胞、CTL细胞是抗CMV的重要效应细胞。在CMV复制早期，感染性病毒体产生前，它们能裂解感染细胞，使病毒在细胞间扩散流产。在小鼠模型中，病毒作用了3-5天时，抗病毒效应由NK细胞介导，NK细胞活性可由IFN增强。6-21天，脾、外周血存在CTL细胞的杀伤活性。NK细胞、CTL细胞活性的高低决定了机体对CMV感染的敏感性及感染恢复的难易性。但CMV感染时，NK细胞及CTL细胞活性亦受到严重影响。此外，特异性细胞免疫有阻止CMV感染再发作用。有人检测了20个发生CMV感染肾移植受者T细胞应答，发现有14个有CMV细胞毒应答，而6个不出现细胞毒应答者有严重的临床后果。因此，特异性T细胞存在，有阻止CMV感染再发的作用。 三、抗体有降低CMV感染的毒力作用 机体受CMV的感染后，可出现多种抗体。乳汁、宫颈分泌物、唾液中尽管有特异性抗体出现，包括中和抗体。但仍能检出CMV，说明抗体并不能阻止病毒扩散。胎儿从母体被动获得的抗体不能阻断经宫内、产道或乳汁传播的感染。研究证明，致死性CMV攻击前，在小鼠腹腔或静脉注入0.2ml高效价抗CMV球蛋白，可完全保护动物免于死亡。1个月后再用CMV等二次攻击，动物仍全部存活，表明抗体有降低CMV的毒力作用。
第六节 临床表现 CMV感染的自然史很复杂，在原发性感染以后排毒，往往持续数周、数月甚至数年，然后感染转为潜伏。常有复发感染伴重新排毒。甚至在原发感染后很多年，潜伏病毒再激活，也可能有不同抗原性病毒株的再感染。CMV感染的临床表现与个体免疫功能和年龄有关。从表2所示，不论从垂直感染、平行传播或医源性感染所出现的症状与体征都是多种多样的。 表2 CMV感染症临床经过与病型(Baerlocher等)
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