头颈部肿瘤的研究进展
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2007年2月14日
本届ASTRO会议关于头颈部肿瘤的内容主要体现在同步放化疗随机分组研究结果的更新,不同分割模式的疗效及其推广,治疗新技术及相关研究的初步结果，颈部淋巴结的处理原则及头颈部肿瘤治疗后生活质量和影响因素分析等。下面就主要内容简介如下。
同步放化疗
同步放化疗是近年来头颈部肿瘤治疗的进展之一。有几项大的随机分组研究表明,同步放化疗的引入提高了头颈部肿瘤的治愈率。自1998年来已经有6项大的随机分组研究证明,鼻咽癌同步化放疗能够提高总生存率和无瘤生存率。其中来自香港、新加坡的研究在初次发表时随访期短(随访2~3年),在此次大会上报告了最新的随访结果,结果再次证实同步放化疗提高了局部晚期鼻咽癌的无失败生存率和疾病相关生存率,降低了远地转移率。
RTOG9501和EORTC22931是两项最大的评价术后同步化放疗在头颈部肿瘤高危患者中作用的临床研究,2004年的新英格兰医学杂志发表了2年结果,表明术后同步放化疗与术后放疗相比,能够提高疗效。本次会议报告了RTOG9501研究的长期随访结果,中位随访时间6.1年,与2年的结果相比,尽管术后同步放化疗能够改善疗效,但其作用已没有2年前的结果明显。
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同步放化疗时,化疗药物的给药途径和方式会影响疗效,如5-氟尿嘧啶持续静脉滴注比单次推注疗效好,上颌窦癌动脉灌注疗效比静脉滴注疗效好。为了证实动脉灌注对头颈部(口腔、口咽、下咽)不能手术晚期肿瘤的疗效,荷兰开展一项Ⅲ期临床研究。给药途径分为经动脉灌注(IA组,顺铂150 mg/m2,第1、9、16和23天经动脉灌注方式给予,并经静脉给予硫代硫酸钠解救,n=118)和经静脉给药(IV组,顺铂100 mg/m2,第1、22和43天给药,n=118),放疗方案两组相同,70 Gy/35次/7周。中位随访期17个月。两组完成治疗计划的患者相当,分别为81%和83%。IA组和IV组局部区域完全缓解率分别为68%和81%(P=0.02)。两组的2年局部区域控制率(62%对68%)和总生存率(61%对63%)无统计学差异。IA组严重肾毒性和皮肤毒性反应发生率低,但神经毒性和白细胞减少症发生率较IV组常见。
放疗分割模式的研究
提高头颈部肿瘤疗效的方法,除了引入综合治疗如同步放化疗外,还有放疗本身的改变分割方式和缩短总治疗时间。许多临床研究已经证明这一点,但这些研究主要在欧美发达国家完成,其结果能否在医疗资源比较匮乏的亚洲、非洲和拉美国家推广和实践呢?由IAEA牵头在发展中国家完成的一项多中心随机研究,比较每周照射5次和6次,保持总剂量和分次数,通过缩短治疗时间能否提高疗效。亚非欧9个肿瘤中心的908例患者入组。92%的患者按计划完成,每周6次照射比每周5次照射提高了局部控制率,分别为41%和28%(P=0.01),也提高了疾病特异生存率(53%对39%,P=0.02)。总生存率提高的幅度较小。缩短治疗时间的效应主要体现在原发灶,局部控制率为47%对34%(P=0.01)。每周6次照射组的严重黏膜炎发生率高,但两组晚期副作用没有差异。结果表明,在发展中国家开展缩短总治疗时间的临床实践,不但能够提高疗效,还可以充分利用医疗资源。
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多项荟萃分析表明,超分割治疗在提高疗效方面较其他方法更好,并且晚期反应组织损伤小。此次大会上,Trotti等报告的早期声带癌(T2N0)超分割放疗和常规分割放疗的比较结果未能显示超分割有优势,超分割放疗比常规分割放疗的疗效稍好,未能达到统计学差异,两组5年局部控制率、无瘤生存率和总生存率分别为79%和70%(P=0.11)、51%和37%(P=0.07)、73%和62%(P=0.19)。
治疗新技术的应用和相关研究
头颈部调强放射治疗(IMRT)已开展近10年,以往的报道表明,IMRT能够保护正常组织和提高肿瘤局部剂量,同时也注意到,IMRT过程中,组织器官的位置改变以及摆位误差对剂量分布有影响。因此,影像介导的放射治疗(IGRT)和减少分次间摆位误差自适应放射治疗(ART)就成为近年来的研究热点。Meeks 等报告了他们在头颈部肿瘤放疗时应用可塑性影像登记系统和重新计划来优化腮腺剂量的研究。这是ART在临床上应用的第一步。方法是患者在每天治疗前获取锥形束CT 图像,确认软组织的位置,重新计算确定每天给予的照射剂量,通过可塑性影像登记系统登记靶区和感兴趣区(ROI),并将每天的照射剂量累加,与初始计划比较,如果发现大的偏差,重新做计划,以确保腮腺受到安全剂量照射。
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作者以T2N1M0的左侧舌根癌患者为例,初始计划的处方剂量为原发灶70 Gy/35 f,双侧颈部剂量56 Gy/35 f。右侧腮腺的处方剂量要求为D50和D25分别为18.9 Gy 和30.9 Gy。对于此患者,根据前17次照射中腮腺累加剂量的情况,重新作第二计划,使得后18次照射中腮腺将要接受的剂量与前17次照射所受的剂量相加后与初始计划要求一致。结果表明,如果不调整计划,35次照射后,右侧腮腺所受的实际照射剂量D50和D25分别为22.7 Gy和39.7 Gy,比处方剂量明显增加(D25高出28%)，如果照射17次后调整计划,右侧腮腺在第一计划中实际接受的剂量和第二计划中预计接受的剂量累加后,D50和D25分别为17.9 Gy和28.9 Gy。右侧腮腺在第一计划中实际接受的剂量和第二计划中实际接受的剂量累加后为D50和D25分别19.9 Gy和33.8 Gy,与初始计划没有统计学差别。作者认为实际接受剂量产生差异是解剖结构日常变化所致。
由于治疗过程中体重下降和肿瘤缩小的原因导致解剖结构的相对位置发生改变,从而使得实际所接受的剂量与初始处方剂量出现偏差。Ahamad等对头颈部肿瘤患者IMRT中体重下降对腮腺和靶区的影响进行了研究,发现体重每下降10%,同侧腮腺所受的平均剂量会增加6.1 Gy,并且使大于24 Gy和30 Gy的体积比初始计划高出10%以上;IMRT中腮腺体积缩小的程度与常规放射治疗相似;而临床靶区(CTV)涵盖度基本一致,但高剂量区增加。Rehbinder等的研究表明。在IMRT过程中根据自适应放疗图像调整一次计划,可以使计划靶区(PTV)的边界缩小。作者比较了PTV边界在不调整计划时为5 mm与调整计划时为3 mm的情况下肿瘤区(GTV)/CTV的涵盖度与腮腺保护的情况,发现在治疗过程中调整一次计划能够改善危及器官的保护,同时不降低靶区的涵盖度。但也有作者对再计划是否必要提出不同看法。Meldolesi等的研究表明,头颈部肿瘤IMRT过程中,腮腺由于体积和解剖位置改变较小,由此导致的剂量变化只有轻微提高,低危区和其他危及器官的剂量变化不大。如果调整计划是基于大体肿瘤对治疗的反应,作者认为在第4周调整是比较合理的选择。由此看出,由于头颈部集中了重要功能器官和危及器官,开展IMRT和4D放射治疗是以后的发展方向。
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肿瘤靶向治疗
靶向治疗是头颈部肿瘤综合治疗的新热点。Chakravarti等报告了吉非替尼在脑胶质母细胞瘤治疗中作用的临床Ⅰ/Ⅱ研究结果。178例患者被纳入研究,中位生存时间为11.0个月,无进展生存时间为11.5个月。与历史对照病例比较,生存没有改善。RPA分级为Ⅳ级的患者获益最大但仍无统计学意义。
颈部淋巴结处理原则
以往的经验表明,颈部淋巴结的期别对放化疗的反应、对是否需要颈清扫具有指导意义。N1患者、经过放化疗后达完全缓解(CR)者不需要行颈清扫。N2-3患者,无论疗效如何,都应行计划性颈清扫。来自MSKCC的喉癌功能保全治疗(诱导±同步放化疗)研究组结果显示,颈部淋巴结的疗效与分期关系密切,临床CR率分别是:N1为92%(23/25)、N2为79%(42/53)和N3为50%(4/8)。Tharait等分析了MDACC自1996-2003年收治的679例N1-3M0头颈部肿瘤患者的资料。309例接受单纯放疗,126例接受诱导化疗,266例接受同步放化疗,66.7%(453/679)的患者达到临床和CT检查均CR,临床和(或)CT达到CR的患者接受或不接受颈清扫的局部控制率为83%~95%,而临床和CT检查为部分缓解的患者未接受或接受颈清扫的5年颈部控制率分别为81%和89%。研究者认为,这部分患者是否需要行颈清扫仍有挑战性。
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放射治疗后的生活质量和影响因素
生活质量和器官功能保全一直是头颈部肿瘤治疗中非常重要的组成部分。三维适形和IMRT在不牺牲肿瘤控制的前提下对器官功能保全能够起到一定作用。在此条件下,导致功能影响的剂量学因素对制订治疗计划很有帮助。本次大会上,有关头颈部功能如吞咽、呼吸、语言等的剂量—效应关系的初步结果表明,上述功能损伤与接受的剂量和高剂量照射的体积密切相关。Feng等报告,IMRT条件下,流质吞咽困难与咽缩肌的V60和食管的V50相关,而固相食物吞咽困难与咽缩肌的剂量相关。Levendag等的研究表明,吞咽困难与上、中咽缩肌所受的剂量呈正相关。Jensen等报告,在下咽癌的治疗中,与吞咽相关的声门上区剂量学参数为V45和D75%声门上区体积(D75%),与呼吸相关的声门上区剂量学参数为V60和D75%,与语言功能相关的声门上区剂量学参数为V60和D75%。Sanguineti等报告了喉水肿的剂量学参数,为了降低喉水肿发生率,喉部V50应该小于20%。尽管这些报道的样本量不大,但初步结果对指导制定放射治疗计划很有帮助。
尽管本次大会没有报告头颈部肿瘤的大样本随机分组研究结果和大的进展,但较多报告新治疗技术条件下(如三维适形和IMRT)如何进一步提高治疗精度和保护正常组织以及影响正常组织功能的相关因素的研究,这些正是我们临床实践中急需要解决的问题。, http://www.100md.com
同步放化疗
同步放化疗是近年来头颈部肿瘤治疗的进展之一。有几项大的随机分组研究表明,同步放化疗的引入提高了头颈部肿瘤的治愈率。自1998年来已经有6项大的随机分组研究证明,鼻咽癌同步化放疗能够提高总生存率和无瘤生存率。其中来自香港、新加坡的研究在初次发表时随访期短(随访2~3年),在此次大会上报告了最新的随访结果,结果再次证实同步放化疗提高了局部晚期鼻咽癌的无失败生存率和疾病相关生存率,降低了远地转移率。
RTOG9501和EORTC22931是两项最大的评价术后同步化放疗在头颈部肿瘤高危患者中作用的临床研究,2004年的新英格兰医学杂志发表了2年结果,表明术后同步放化疗与术后放疗相比,能够提高疗效。本次会议报告了RTOG9501研究的长期随访结果,中位随访时间6.1年,与2年的结果相比,尽管术后同步放化疗能够改善疗效,但其作用已没有2年前的结果明显。
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同步放化疗时,化疗药物的给药途径和方式会影响疗效,如5-氟尿嘧啶持续静脉滴注比单次推注疗效好,上颌窦癌动脉灌注疗效比静脉滴注疗效好。为了证实动脉灌注对头颈部(口腔、口咽、下咽)不能手术晚期肿瘤的疗效,荷兰开展一项Ⅲ期临床研究。给药途径分为经动脉灌注(IA组,顺铂150 mg/m2,第1、9、16和23天经动脉灌注方式给予,并经静脉给予硫代硫酸钠解救,n=118)和经静脉给药(IV组,顺铂100 mg/m2,第1、22和43天给药,n=118),放疗方案两组相同,70 Gy/35次/7周。中位随访期17个月。两组完成治疗计划的患者相当,分别为81%和83%。IA组和IV组局部区域完全缓解率分别为68%和81%(P=0.02)。两组的2年局部区域控制率(62%对68%)和总生存率(61%对63%)无统计学差异。IA组严重肾毒性和皮肤毒性反应发生率低,但神经毒性和白细胞减少症发生率较IV组常见。
放疗分割模式的研究
提高头颈部肿瘤疗效的方法,除了引入综合治疗如同步放化疗外,还有放疗本身的改变分割方式和缩短总治疗时间。许多临床研究已经证明这一点,但这些研究主要在欧美发达国家完成,其结果能否在医疗资源比较匮乏的亚洲、非洲和拉美国家推广和实践呢?由IAEA牵头在发展中国家完成的一项多中心随机研究,比较每周照射5次和6次,保持总剂量和分次数,通过缩短治疗时间能否提高疗效。亚非欧9个肿瘤中心的908例患者入组。92%的患者按计划完成,每周6次照射比每周5次照射提高了局部控制率,分别为41%和28%(P=0.01),也提高了疾病特异生存率(53%对39%,P=0.02)。总生存率提高的幅度较小。缩短治疗时间的效应主要体现在原发灶,局部控制率为47%对34%(P=0.01)。每周6次照射组的严重黏膜炎发生率高,但两组晚期副作用没有差异。结果表明,在发展中国家开展缩短总治疗时间的临床实践,不但能够提高疗效,还可以充分利用医疗资源。
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多项荟萃分析表明,超分割治疗在提高疗效方面较其他方法更好,并且晚期反应组织损伤小。此次大会上,Trotti等报告的早期声带癌(T2N0)超分割放疗和常规分割放疗的比较结果未能显示超分割有优势,超分割放疗比常规分割放疗的疗效稍好,未能达到统计学差异,两组5年局部控制率、无瘤生存率和总生存率分别为79%和70%(P=0.11)、51%和37%(P=0.07)、73%和62%(P=0.19)。
治疗新技术的应用和相关研究
头颈部调强放射治疗(IMRT)已开展近10年,以往的报道表明,IMRT能够保护正常组织和提高肿瘤局部剂量,同时也注意到,IMRT过程中,组织器官的位置改变以及摆位误差对剂量分布有影响。因此,影像介导的放射治疗(IGRT)和减少分次间摆位误差自适应放射治疗(ART)就成为近年来的研究热点。Meeks 等报告了他们在头颈部肿瘤放疗时应用可塑性影像登记系统和重新计划来优化腮腺剂量的研究。这是ART在临床上应用的第一步。方法是患者在每天治疗前获取锥形束CT 图像,确认软组织的位置,重新计算确定每天给予的照射剂量,通过可塑性影像登记系统登记靶区和感兴趣区(ROI),并将每天的照射剂量累加,与初始计划比较,如果发现大的偏差,重新做计划,以确保腮腺受到安全剂量照射。
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作者以T2N1M0的左侧舌根癌患者为例,初始计划的处方剂量为原发灶70 Gy/35 f,双侧颈部剂量56 Gy/35 f。右侧腮腺的处方剂量要求为D50和D25分别为18.9 Gy 和30.9 Gy。对于此患者,根据前17次照射中腮腺累加剂量的情况,重新作第二计划,使得后18次照射中腮腺将要接受的剂量与前17次照射所受的剂量相加后与初始计划要求一致。结果表明,如果不调整计划,35次照射后,右侧腮腺所受的实际照射剂量D50和D25分别为22.7 Gy和39.7 Gy,比处方剂量明显增加(D25高出28%)，如果照射17次后调整计划,右侧腮腺在第一计划中实际接受的剂量和第二计划中预计接受的剂量累加后,D50和D25分别为17.9 Gy和28.9 Gy。右侧腮腺在第一计划中实际接受的剂量和第二计划中实际接受的剂量累加后为D50和D25分别19.9 Gy和33.8 Gy,与初始计划没有统计学差别。作者认为实际接受剂量产生差异是解剖结构日常变化所致。
由于治疗过程中体重下降和肿瘤缩小的原因导致解剖结构的相对位置发生改变,从而使得实际所接受的剂量与初始处方剂量出现偏差。Ahamad等对头颈部肿瘤患者IMRT中体重下降对腮腺和靶区的影响进行了研究,发现体重每下降10%,同侧腮腺所受的平均剂量会增加6.1 Gy,并且使大于24 Gy和30 Gy的体积比初始计划高出10%以上;IMRT中腮腺体积缩小的程度与常规放射治疗相似;而临床靶区(CTV)涵盖度基本一致,但高剂量区增加。Rehbinder等的研究表明。在IMRT过程中根据自适应放疗图像调整一次计划,可以使计划靶区(PTV)的边界缩小。作者比较了PTV边界在不调整计划时为5 mm与调整计划时为3 mm的情况下肿瘤区(GTV)/CTV的涵盖度与腮腺保护的情况,发现在治疗过程中调整一次计划能够改善危及器官的保护,同时不降低靶区的涵盖度。但也有作者对再计划是否必要提出不同看法。Meldolesi等的研究表明,头颈部肿瘤IMRT过程中,腮腺由于体积和解剖位置改变较小,由此导致的剂量变化只有轻微提高,低危区和其他危及器官的剂量变化不大。如果调整计划是基于大体肿瘤对治疗的反应,作者认为在第4周调整是比较合理的选择。由此看出,由于头颈部集中了重要功能器官和危及器官,开展IMRT和4D放射治疗是以后的发展方向。
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肿瘤靶向治疗
靶向治疗是头颈部肿瘤综合治疗的新热点。Chakravarti等报告了吉非替尼在脑胶质母细胞瘤治疗中作用的临床Ⅰ/Ⅱ研究结果。178例患者被纳入研究,中位生存时间为11.0个月,无进展生存时间为11.5个月。与历史对照病例比较,生存没有改善。RPA分级为Ⅳ级的患者获益最大但仍无统计学意义。
颈部淋巴结处理原则
以往的经验表明,颈部淋巴结的期别对放化疗的反应、对是否需要颈清扫具有指导意义。N1患者、经过放化疗后达完全缓解(CR)者不需要行颈清扫。N2-3患者,无论疗效如何,都应行计划性颈清扫。来自MSKCC的喉癌功能保全治疗(诱导±同步放化疗)研究组结果显示,颈部淋巴结的疗效与分期关系密切,临床CR率分别是:N1为92%(23/25)、N2为79%(42/53)和N3为50%(4/8)。Tharait等分析了MDACC自1996-2003年收治的679例N1-3M0头颈部肿瘤患者的资料。309例接受单纯放疗,126例接受诱导化疗,266例接受同步放化疗,66.7%(453/679)的患者达到临床和CT检查均CR,临床和(或)CT达到CR的患者接受或不接受颈清扫的局部控制率为83%~95%,而临床和CT检查为部分缓解的患者未接受或接受颈清扫的5年颈部控制率分别为81%和89%。研究者认为,这部分患者是否需要行颈清扫仍有挑战性。
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放射治疗后的生活质量和影响因素
生活质量和器官功能保全一直是头颈部肿瘤治疗中非常重要的组成部分。三维适形和IMRT在不牺牲肿瘤控制的前提下对器官功能保全能够起到一定作用。在此条件下,导致功能影响的剂量学因素对制订治疗计划很有帮助。本次大会上,有关头颈部功能如吞咽、呼吸、语言等的剂量—效应关系的初步结果表明,上述功能损伤与接受的剂量和高剂量照射的体积密切相关。Feng等报告,IMRT条件下,流质吞咽困难与咽缩肌的V60和食管的V50相关,而固相食物吞咽困难与咽缩肌的剂量相关。Levendag等的研究表明,吞咽困难与上、中咽缩肌所受的剂量呈正相关。Jensen等报告,在下咽癌的治疗中,与吞咽相关的声门上区剂量学参数为V45和D75%声门上区体积(D75%),与呼吸相关的声门上区剂量学参数为V60和D75%,与语言功能相关的声门上区剂量学参数为V60和D75%。Sanguineti等报告了喉水肿的剂量学参数,为了降低喉水肿发生率,喉部V50应该小于20%。尽管这些报道的样本量不大,但初步结果对指导制定放射治疗计划很有帮助。
尽管本次大会没有报告头颈部肿瘤的大样本随机分组研究结果和大的进展,但较多报告新治疗技术条件下(如三维适形和IMRT)如何进一步提高治疗精度和保护正常组织以及影响正常组织功能的相关因素的研究,这些正是我们临床实践中急需要解决的问题。, http://www.100md.com