更新治疗理念 提高研究水平 第一届亚洲国际乳腺癌高峰论坛纪要
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由中国医学科学院肿瘤医院主办、美国专业医学继续教育(CME)公司prIME Oncology协办的第一届亚洲国际乳腺癌高峰论坛于2007年8月24日至27日在北京召开,旨在帮助中国医师及时了解国际上乳腺癌研究的最新进展,并为其提供与美国和亚洲其他国家及地区同道学术交流的平台,从而提高中国乳腺癌治疗水平。
会上,国内外著名乳腺癌专家齐聚,有400余名国内外医师参会。美国圣安东尼奥乳腺癌年会(SABCS)组织者Suzanne Fuqua教授也亲自到会祝贺。除报告乳腺癌研究最新进展外,会议还就乳腺癌多学科、多中心临床研究展开了讨论。这些新成果、新思路和新策略无疑有助于更新我们的治疗理念,促进我们提高临床研究水平。
辅助治疗:靶向、个体化治疗是方向
在辅助化疗方面,国内外专家的报告主要有以下要点:①从上世纪70年代的CMF方案[环磷酰胺(CTX)+甲氨蝶呤(MXT)+5-氟尿嘧啶(5-FU)],到80年代的蒽环类为主方案,再到90年代的含紫杉类方案,直至最近的化疗联合靶向治疗,大量临床试验已经证实,化疗能够提高早期乳腺癌患者的长期生存率。②早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)于2005年发表的荟萃分析结果也表明,对50岁以下患者,辅助联合化疗与安慰剂相比,15年复发率分别为41.1%与53.3%(P<0.00001),死亡率分别为32.4%与42.4%(P<0.00001);对50~59岁患者,相应的15年复发率分别为53.4%与57.6%(P<0.00001),死亡率分别为47.4%与50.4%(P<0.00001)。③含蒽环类联合化疗方案优于CMF方案。④含紫杉类方案的疗效对某些患者优于非紫杉类方案。紫杉醇的给药方式趋向于每周给药或每2周给药1次,而多西他赛一般每3周给药1次。⑤当采用AC→T方案时,剂量密集治疗优于3周治疗。分层分析显示,对雌激素受体(ER)阴性的患者,密集治疗的效果更好。⑥对HER-2阳性的患者,应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。HERA、NSABP B-31和N9831、BCIRG 006研究结果表明,HER-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险降低46%~52%,死亡风险降低1/3。
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个体化辅助化疗的研究尚处于探索阶段。近年来,应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注,并已开展了多项相关临床试验:①PACCT-1研究选择淋巴结阴性、ER和(或)孕激素受体(PR)阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者,先测定其RS(复发危险分数)。RS<11者,单用内分泌治疗;RS为11~25者,随机分配接受内分泌治疗或化疗+内分泌治疗;RS>25者,采用化疗+内分泌治疗。该研究于2006年5月1日启动,预计入组11000例患者。②EORTC-BIG研究纳入6000例淋巴结阴性患者,先评估其临床危险度和基因组学危险度(根据70个基因来评估)。若评估结果均为高危或其中之一为高危,则考虑化疗;若均为低危,则不化疗。③目前有两项国际多中心临床试验(TEACH和ALTTO研究)正在评估新的靶向治疗药物拉帕替尼在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。④E5103研究为评估贝伐单抗疗效的临床试验。上述研究均为基于基因型和表型的个体化治疗试验,他们将是未来乳腺癌辅助化疗或化疗联合分子靶向治疗的研究方向之一。
内分泌治疗是个体化辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实,只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上,ER和芳香化酶是内分泌治疗的常用靶点。
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口服他莫昔芬(TAM)5年一直是乳腺癌术后的标准辅助内分泌治疗。近年来的临床试验结果已经证实,对绝经后受体阳性的乳腺癌患者,芳香化酶抑制剂(AI)的疗效优于TAM。基于临床试验的结果,国内外治疗指南均认为,对绝经后受体阳性的乳腺癌患者,最佳治疗应包括初始使用或在TAM后序贯使用AI。对绝经前患者,AI联合卵巢抑制的临床试验正在进行之中。
在乳腺癌辅助治疗方面,未来研究方向包括:①分子预测标志物的研究,这类研究将有助于鉴别哪些是高危复发患者,从而有助于对这些患者进行个体化靶向辅助内分泌治疗;②开发新的内分泌治疗药物;③内分泌药物之间或内分泌药物与其他抗癌药物的合理联合使用;④内分泌药物与生物治疗的联合使用;⑤新辅助内分泌治疗;⑥新的内分泌药物用于乳腺癌的预防;⑦内分泌药物的耐药机制及其逆转。
转移性乳腺癌:趋向于“慢性病”治疗模式
国内外专家在报告中一致认为,目前转移性乳腺癌(MBC)的治疗越来越趋向于“慢性病”的治疗模式,即在改善患者生活质量的同时,延长患者的生存期。基于这一目的,在选择最佳治疗手段时,要考虑两方面的因素:①临床方面,包括肿瘤部位、侵犯范围、器官功能、无病生存期、既往治疗、患者愿望与选择和合并症等;②生物学方面,包括ER和PR状况、HER-2扩增/过度表达情况、P53、表皮生长因子受体(EGFR)和单核苷酸多态(SNP)等。
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化疗和内分泌治疗仍是MBC的有效治疗手段。目前尚无标准的一线化疗方案,但临床研究结果表明,含蒽环类和含紫杉类方案优于其他方案。常用方案包括多药联合化疗以及单药序贯化疗。两者均为治疗MBC的有效方案。所不同的是,对肿瘤进展快、有症状、一般状况好、无严重合并症的患者,一般选择多药联合化疗,而对肿瘤进展较慢、一般状况较差者可选择单药序贯化疗。
对低危、病变发展慢、无症状的内脏转移、骨和软组织转移、ER和(或)PR阳性的患者,可首选内分泌治疗。临床试验结果已表明,对绝经后患者,AI的疗效优于TAM。
近来,新的靶向治疗药物应用于临床并已取得了显著疗效。对HER-2阳性的MBC,应首选曲妥株单抗±化疗。最近研究结果表明,对既往蒽环类、紫杉类和曲妥株单抗治疗失败的患者,拉帕替尼联合卡培他滨的疗效显著优于单用卡培他滨。另外,抗血管生成药贝伐单抗联合紫杉醇的疗效优于单用紫杉醇,可考虑作为MBC的一线治疗方案。
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由于三阴性乳腺癌(ER、PR和HER-2均为阴性)的预后差,治疗较困难,其研究近年来受到了广泛关注。专家们认为,含铂化疗方案可能优于其他方案。
晚期乳腺癌常常产生耐药性,耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说,如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移,则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展,则应考虑更换方案。由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类联合化疗方案,故在解救方案中应采用与蒽环类无交叉耐药且有效的方案。目前,临床上可采用含紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨或曲妥株单抗的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者,可采用含卡培他滨的联合方案治疗。中国医学科学院肿瘤医院报告以含铂两药联合方案(顺铂分别联合吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等)治疗蒽环类耐药性乳腺癌,疗效较好,且经济方便,引起了与会者的极大兴趣。
然而,MBC的治疗仍面临着巨大挑战。如何进一步延长MBC患者的高质量生存期是临床医师的重要研究课题。对乳腺癌进行分子分型、开展有针对性的个体化靶向治疗是MBC未来的重要研究方向。
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乳腺癌筛查和化学预防:重要性日益凸显
本届论坛报告了关于乳腺癌化学预防的几项重要临床试验的结果。NSABP P-01研究纳入13400名高危妇女,随机分入口服安慰剂或TAM 5年组,平均随访3.5年时终止研究。结果显示,TAM不能预防ER阴性乳腺癌的发生,但能显著降低ER阳性乳腺癌的发生率。安慰剂组和TAM组分别有31例和36例发生了浸润性乳腺癌,分别有150例和41例发生了ER阳性乳腺癌,分别有18例与8例发生了小叶原位癌(LCIS),分别有23例和3例发生了不典型增生(ADH)。
IBIS-1研究将7152名高危妇女随机分为TAM组和安慰剂组,治疗5年。中位随访50个月时,TAM组和安慰剂组分别有69例和101例发生了乳腺癌(P=0.013),43例和17例发生了血栓(P=0.001),11例和5例发生了子宫内膜癌(P>0.05),25例和11例死亡(P=0.028)。中位随访10年时,两组的生存率无显著差异,全因死亡总例数分别为55例和65例(P=0.36),子宫内膜癌例数分别为11例和17例(P=0.25)。
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Star研究将19747名绝经后高危妇女随机分为口服TAM组(20 mg/d×5年,9872名)与雷洛昔芬组(60 mg/d×5年,9875名)。结果显示,TAM组和雷洛昔芬组浸润性乳腺癌的发生例数分别为163和168例(P=0.83),非浸润性(原位)乳腺癌分别为57例和80例(P=0.052);两组患者脑卒中、缺血性心脏病和骨折的发生率相似,两种药物对患者生活质量的影响也相似。该研究结果表明,雷洛昔芬预防原发浸润性乳腺癌的疗效与TAM相同,而在预防非浸润性乳腺癌方面的疗效不如TAM,但致血栓栓塞事件、子宫癌和白内障危险低于TAM。
上述研究结果表明:①口服TAM可显著减少浸润性ER阳性乳腺癌发生率,且其作用可以延续至停用TAM治疗后,但若在试验期间同时应用激素替代治疗,则不能显著降低浸润性乳腺癌发生率;②大多数不良反应见于TAM治疗期间;③随着随访时间的延长,风险-效益比显著改善;④TAM的预防作用对绝经前妇女尤其明显;⑤绝经前妇女先用TAM,进入绝经期后再改用AI,这种联合途径有可能是一种最佳预防策略。
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目前正在进行中的预防试验包括:①绝经后妇女,包括比较阿那曲唑和安慰剂的IBIS-2研究和比较依西美坦和安慰剂的EXCEL研究;②绝经前妇女,包括卵巢抑制和比较塞来昔布与安慰剂的研究。
乳腺癌筛查的影像技术包括乳腺钼靶X线摄影、超声、MRI、CT和核医学等。乳腺钼靶检查可显著降低40岁以上妇女的乳腺癌死亡率,因此,对40岁以上妇女,推荐每年检查一次。对高危妇女(一生中乳腺癌发生风险>20%),推荐每年进行钼靶和MRI检查。
乳腺癌预后评估:有助于指导个体化治疗
与乳腺癌预后相关的因素很多,主要包括淋巴结受累情况,肿瘤大小,肿瘤分级,ER状况,HER-2表达、增殖和DNA状况,以及脉管受侵等。
本届论坛重点介绍了21个基因检测和70个基因检测的预后价值。利用21个基因(16个肿瘤基因和5个参考基因)进行评分,有助于预测乳腺癌复发危险。一项对接受TAM治疗的淋巴结阴性、ER阳性患者的研究表明,低危(RS<18)、中危(RS 18~30)和高危(RS≥31)组的10年远处复发率分别为6.8%、14.3%和30.5%。NSABP B-20研究显示,高危组患者可从CMF方案中受益,但不能从TAM治疗中获益。NSABP B-14研究显示,低危和中危组患者可从TAM治疗中获益,而高危组患者则不能从TAM治疗中获益。
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除了预测复发以外,21个基因的测定尚有助于指导个体化治疗方案的设计。PACCT-1试验即是这方面的探索。
根据70个基因评估复发风险并结合临床评估结果,同样可评估淋巴结阴性患者的复发危险,并指导是否化疗。
目前,已知的可用于选择辅助治疗方案的预测因素有:①ER,ER阳性预示对内分泌治疗敏感,通常对化疗敏感性较差;②Ki67,Ki67值高通常预示对化疗敏感;③HER-2,HER-2过度表达预示可从HER-2靶向治疗中受益,且对蒽环类和紫杉类敏感。正在研究中的预测因素包括:①Top-II改变预示可能对蒽环类敏感;②Tau高表达预示可能对紫杉醇疗效差。
放射治疗:保乳不可或缺的组分
会上,中国医学科学院肿瘤医院余子豪教授报告了乳腺癌的放射治疗(放疗)进展。他介绍,保乳治疗已成为Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治疗方法,大量随机分组研究的结果已经证明,早期乳腺癌保乳手术+放疗的疗效与改良根治术相比无明显差异。
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经过几十年的临床研究,现已得出了一些对指导保乳临床实践有重要指导意义的结论。一是早期乳腺癌保乳术后是否必须做放疗的问题。Vincent Vinh-Hung等通过对国际上15项临床随机研究共计9422例患者的综合分析得出了三个重要结论:保乳术后不做放疗者的复发危险是做放疗者的3倍,不做放疗者的死亡危险增加8.6%,至今尚未发现保乳术后可不做放疗的病理因素或临床因素。因此,保乳术后的放疗是必不可少的。
二是早期乳腺癌保乳术后放疗和化疗的次序问题。美国哈佛医学院放射治疗联合中心(JCRT)随机分组研究的随访结果显示,保乳术后先化后放组的10年无事件生存率、无远处转移生存率和总生存率分别为43%、55%和61%,而先放后化组分别为40%、49%和56%,两组相比无显著性差异(P分别为0.88、0.70和0.41)。Smitt等报告了切缘状态对放化疗次序的影响。对于切缘无肿瘤者,保乳术后的放化疗次序对疗效无影响。对于切缘有肿瘤者,先化后放组的复发率为29%,先放后化组为4%。
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为进一步提高早期乳腺癌保乳治疗的效果,目前可以采取下列措施。一是调强适形放疗。调强适形放疗为进一步提高乳腺癌切线照射的剂量分布提供了可靠的方法。靶区内的剂量分布更为均匀,尤其是乳腺上下部的剂量均匀性得到了明显的改进。
二是部分乳腺短程放疗。早期乳腺癌保乳治疗后乳腺内复发多位于原发灶周围。近年来有学者提出,保乳术后不需做全乳照射,而改做原发灶所在的象限照射,所用照射技术为组织间插植或调强适形放疗,疗程的时间也由常规照射的6~7周缩短为1周左右。部分乳腺短程放疗的优点如下:①减少了乳腺及其邻近正常组织的照射,进一步改善了患者的生活质量;②解决了放化疗的衔接难题;③方便患者;④提高了设备的利用率。
三是腋窝前哨淋巴结的临床研究。从目前的研究结果来看,前哨淋巴结检测完全有可能替代腋窝淋巴结解剖,为乳癌患者提供可靠的评价预后的指标。前哨淋巴结检测的应用还对腋窝淋巴结的治疗模式产生深刻的影响,目前认为临床上无腋窝淋巴结肿大者,前哨淋巴结检测无转移者可不做腋窝淋巴结解剖,有转移者可做淋巴结清扫,亦可做腋窝放疗。比较保乳治疗时腋窝淋巴结清扫和腋窝放疗的随机对照研究显示,两组患者在15年总生存率、无病生存率、远处转移率和局部复发率方面均无显著性差异,淋巴结清扫组的单独腋窝复发率低于放疗组(1%对3%,P=0.04)。, 百拇医药