Barrett食管与NERD专题
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非糜烂性反流病的诊断
周丽雅,北京大学第三医院消化内科主任,中华医学会消化病学分会常委,中华医学会消化内镜学分会常委。
胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。GERD根据有无内镜下食管黏膜损伤而分为非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎(EE)和Barrett食管(BE)。
GERD是消化系统的常见疾病,其患病率在全球范围内有地区差异。西方资料显示,人群中GERD症状患病率在10%~20%之间,我国的资料显示GERD患病率比西方国家低,一般在2%~6.2%,但EE的内镜检出率在逐年升高。
Fass等将NERD定义为符合GERD的诊断、但内镜下未见BE或食管黏膜损伤表现(食管黏膜糜烂或溃疡)。目前NERD诊断中存在两个问题:(1)典型反流症状、内镜阴性的诊断标准,个体差异较大。(2)有大量功能性烧心患者混入其中。
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NERD的主要诊断方法
症状诊断 当患者以烧心和(或)反流症状为主诉时,如能排除可能引起该症状的其他疾病,且内镜检查未见食管黏膜破损时,可做出NERD诊断。
内镜检查 其对于NERD的诊断价值在于排除EE或BE以及其他上消化道疾病,如溃疡或胃癌。
pH监测 便携式24小时食管pH监测可以判定是否存在病理性胃食管酸反流,但若测定结果未达病理性酸反流标准,结合症状指数仍可判断酸反流是否与烧心症状相关。
质子泵抑制剂(PPI)试验 PPI治疗后烧心等典型反流症状消失或明显缓解,说明症状与酸反流相关,如无食管黏膜破损证据,临床可以诊断为NERD,PPI试验性治疗的剂量一般是常规剂量的两倍,疗程7~14天。PPI试验是诊断GERD最简单的方法,且能判断抑酸治疗和症状的关系,但特异性较低。
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细胞间隙增宽(DIS) DIS是反流病发生的形态学上的早期表现。具有反流症状的患者较无反流症状的正常人,其鳞状细胞间隙扩大2~3倍,并且差异极具显著性。这种改变在NERD患者中也有表现,但其程度与EE无差异。经PPI治疗3个月后DIS可以明显减小,它与反流症状的改善相关。PPI治疗延长到6个月,患者症状完全缓解,DIS可恢复正常。这表明食管黏膜在酸和胃蛋白酶暴露下,黏膜屏障受到损害,细胞间隙扩大,H+可以渗透到上皮内及上皮下,从而刺激黏膜感觉神经末梢,产生症状。而且这一改变在黏膜产生破损前已经出现。随着酸刺激的减少和控制,这种改变逐渐减轻,症状消失,细胞间隙恢复正常。
总之,NERD的诊断主要是出现症状并且内镜(-),辅以PPI试验、食管pH监测及DIS作为确定诊断手段。
Barrett食管与食管癌
William Grady,美国Fred Hutchinson癌症中心副教授,美国华盛顿大学医学院胃肠病学组组长。
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虽然GERD在临床上很常见,但其诊断和治疗并不是十分直观和容易。
GERD的典型与非典型表现
目前,通常将GERD定义为由胃内容物异常反流所致黏膜损伤的慢性症状。但因为胃食管反流是生理性的,偶尔发生反流症状并不需要处理,而且其症状描述也存在差异,因此这一定义尚存在一些问题。
GERD的并发症
GERD可导致许多严重的并发症,胃肠道的并发症主要包括溃疡、出血、狭窄、Barrett食管及食管腺癌(EAC)。
Barrett食管是一种特殊的GERD相关并发症,它与食管腺癌发病风险的升高相关。近几年,美国Barrett食管与EAC的发病率显著升高。据估计,2006年的新发病例为14550例,其中与EAC相关的死亡患者为13770例,这使得食管腺癌成为西方增长最为迅速的实体癌。Barrett食管的定义为:(1)处于胃食管交界处;(2)长 Barrett食管> 3 cm,短 Barrett食管< 3 cm;(3)鉴别活检点要区分贲门和食管;(4)识别特异性肠化生 (杯状细胞)。
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Barrett食管的分子生物学
目前有组织化生-异型增生-癌的发展顺序证据,BE可能逐渐进展为低度异型增生、高度异型增生、黏膜内癌和浸润性癌。已有研究显示,FHIT基因产物改变是从组织化生到异型增生期间的早期事件。而p53基因突变可能发生在从低度异型增生到高度异型增生的转变期间。在形成浸润性癌期间,其典型的特征是出现APC基因突变、p16基因的超甲基化、凋亡及细胞黏附力的下降。随着人们对BE 和EAC认识的深入,将有希望发现一些生物学标记,以指导BE 和 EAC的诊断和治疗。
GERD与 Barrett食管间的关系
有研究显示,GERD 持续时间与BE发病增加相关,在患GERD超过10年的患者中,Barrett食管的发病率明显升高,而GERD 频率及严重程度与Barrett食管无关。根据以往的研究,Barrett筛查指南将筛查对象设定为:(1)长期存在GERD 症状 (> 5年);(2)GERD症状严重到需要就医;(3)白种人;(4)男性;(5)年龄> 50;(6)出现报警症状。目前关于筛查还存在争议,但是对于高危人群还是有必要实行内镜检查,同时给予随访。
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Barrett食管未来的研究方向包括:(1)BE遗传学危险因素的识别;(2)寻找生物标志物预测肿瘤进展;(3)花费少且可被广泛接受的筛查技术 ;(4)利用影像学技术识别不典型增生;(5)利用内镜下切除的方法根除BE。
现场讨论
问:采用DIS诊断GERD是否已经应用于临床?
周丽雅教授:我们的工作目前仅限于动物试验,虽然DIS是一个非常好的指标,但是需要应用透射电镜,目前只有大学的研究中心有这种设备,而且费用昂贵,因此还没有应用于临床。
问:有研究报道,一氧化氮(NO)参与了GERD及Barrett 食管的发生,请问您怎么看?
Grady教授:在Barrett 食管的发生过程中,确实存在很多分子生物学变化,虽然有一些研究证实NO参与了这个变化,但其依据力度还不是很强,或许随着研究的进展,有可能会因此而提出Barrett 食管的化学性预防。
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问:目前的GERD研究都是针对酸反流,但弱酸反流或者非酸反流也可引起症状,甚至引起DIS,请问这方面研究的进展如何?
周丽雅教授:除了反流,应激也可导致DIS,我们现在正进行一些动物实验,包括应激状态及一些药物的影响,虽然统计结果还没有出来,但初步显示是有影响的。在功能性烧心的患者中是否存在DIS改变,也有学者正在做这方面的工作,结果尚待公布。
问:采用高清内镜进行GERD诊断,是否有新的进展?
周教授:关于高清内镜和放大内镜在NERD诊断中的应用,我们过去做过一些工作,其他同道也在做,确实发现存在一些变化,但是目前的难点在于Barrett食管的鉴别上。Grady教授在报告中谈到,他们对Barrett 食管的诊断主要依靠组织学,即发现杯状细胞,而我们国家主要依靠柱状上皮的变化。因此完全依靠内镜诊断NERD还存在一些困难,我们正在寻找其他一些指标,高清晰内镜是方法之一。
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问:Barrett 食管的诊断标准在世界各国之间还存在差异,最近在Scan J Gastroenterol上发表了一篇文章,报告了一项对700多例Barrett 食管患者进行的为期12年的随访,发现有肠化生的患者与无肠化生的患者之间,癌变率没有差异,从而进一步支持了无需肠上皮化生即可诊断Barrett食管,请问Grady教授,对此有何看法?
Grady教授:在Barrett食管诊断方面确实还存在一些困惑。在Barrett 食管患者中,有一些癌变率较高,有一些则较低。我认为,问题关键在于我们还不能确定Barrett 食管转变为腺癌的危险因素,肠上皮化生可能只是我们想到的一个危险因素,可能还存在其他危险因素。一些新内镜技术,如放大内镜,可能会帮助我们早期发现哪些上皮存在高度癌变倾向。在一项纳入700例患者的研究中,有一些患者会发生癌变,但有很多原因在其中发挥作用。因此,在临床中我们应首先诊断出Barrett 食管,然后再确定出癌变高危人群,并将其分为高风险组和低风险组,进行严密随访,控制食管腺癌的发生。, http://www.100md.com