新型脂肪乳剂的临床应用及进展(下)
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(上接2007年10月11日A9版)
含橄榄油脂肪乳剂
含橄榄油的脂肪乳剂由纯化橄榄油(占80%)和大豆油(占20%)混合组成。橄榄油是地中海国家传统饮食中的主要食用油。从生化角度来看,橄榄油中主要的脂肪酸是油酸。在经加工处理前,橄榄油还含有鲨烯、植物甾醇、三萜及酚类化合物。含橄榄油的脂肪乳剂由于PUFA的含量低,且富含生物活性的维生素E(α-生育酚),可起到较强抗氧化作用。因此,含橄榄油的脂肪乳剂自1996年在欧洲上市以来, 已有许多临床研究证实其具有良好的安全性和耐受性,在长期肠外营养、新生儿、肝功能损害或危重患者中有明显优势。
体外或动物实验结果
体外实验发现,脂肪乳剂对淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞的应答均有显著影响,其中含豆油或MCT的脂肪乳剂影响最明显,而橄榄油脂肪乳剂的影响最小。这主要是大豆油脂肪乳剂抑制T细胞活化、增殖和IL-2的生成,而油酸较亚油酸对T细胞和淋巴细胞功能干扰少。在健康人群中的研究发现,增加油酸的使用可以减少对体外T淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞活性的影响。有研究发现,脂肪乳剂可抑制钙离子动员,而钙离子动员又是中性粒细胞活化的标志。橄榄油脂肪乳剂相比于其他脂肪乳剂,对钙离子动员的干扰最小。此外,体外实验还发现,脂肪乳剂可抑制TNF-α和IL-1b等前炎性细胞因子的生成,而橄榄油脂肪乳剂的抑制作用相对不明显。总体来说,橄榄油脂肪乳剂是对机体生物活性和免疫应答干扰最少的脂肪乳剂。
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动物实验同样证实,橄榄油脂肪乳剂可以避免大豆油脂肪乳剂引起的对免疫功能特别是T细胞应答的损害,对机体的防御反应有帮助。Moussa等比较了两组大鼠分别输注大豆油脂肪乳剂和橄榄油脂肪乳剂6小时后,脾脏的淋巴细胞亚群的特性。大豆油脂肪乳剂组鼠的IL-2受体表达显著降低,脾脏淋巴细胞磷脂中的油酸含量与IL-2受体的表达呈正相关。IL-2是一种T淋巴细胞生长因子,这提示以油酸取代亚油酸可以改善T细胞介导的免疫应答。Garnacho-Montero等给三组大鼠分别输注两天盐水(对照组)、一种豆油与MCT混合物或橄榄油脂肪乳剂,然后在其体内注入大肠杆菌造成败血症。橄榄油脂肪乳剂组大鼠肝肺内细菌含量明显低于豆油与MCT混合物组。最近一项实验研究三组大鼠分别接受大豆油脂肪乳剂、豆油与MCT混合物或橄榄油脂肪乳剂1小时后大鼠肠系膜微循环中白细胞的黏附和迁移。结果发现,前两组中白细胞趋化能力下降,机体清除细菌的能力下降,而橄榄油脂肪乳剂组指标没有改变,这与Garnacho-Montero的实验结果一致。OK等对70%肝切除的大鼠进行含脂肪乳剂的营养支持,发现豆油与MCT混合物与橄榄油脂肪乳剂相比更易造成肝脏再生受损和脂质过氧化增强。
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临床应用效果
在橄榄油脂肪乳剂问世初期,人们主要侧重研究其在代谢和营养效率方面的作用,发现其在代谢效率、血浆清除率和营养效率方面与传统的长链脂肪乳剂并无差别,具有良好的安全性和耐受性。随后的研究更关注其在特定病理状态下的安全性和有效性,其中在长期接受肠外营养病人中使用橄榄油脂肪乳剂的效果被广泛研究。结果显示,长期应用不影响血脂浓度和血浆磷脂及脂肪酸的组成,血常规、肝功能、血脂、血浆维生素浓度、红细胞抗氧化酶、血浆丙二酰硫脲反应底物和一系列血浆免疫和炎症指标均未发现异常,说明长期使用橄榄油脂肪乳剂是安全的,不影响代谢、炎症过程和肝功能。Lorenzo等在严重创伤和严重烧伤病人中比较了的橄榄油脂肪乳剂和豆油与MCT混合物的作用,橄榄油脂肪乳剂组病人的肝功能异常明显较轻,血浆细菌数量、肺部和烧伤部位感染区域、MODF、重症监护室(ICU)入住时间、住院时间和ICU死亡率没有区别,说明橄榄油脂肪乳剂在烧伤患者中的使用是安全的,并且具有保护肝功能的作用。此外,在血液透析病人中的研究显示,橄榄油脂肪乳剂可以替代豆油脂肪乳剂,安全、有效地应用于肾功能衰竭病人中。
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肠外营养中脂肪乳剂可以提供热量、必需脂肪酸和脂溶性维生素。这对新生儿十分重要,因为长链脂肪酸在视网膜、大脑等许多组织的细胞膜组成中发挥了重要的作用。对婴儿的研究证明,橄榄油脂肪乳剂可以增加血油酸浓度,降低PUFA的含量,减少氧化应激。这对早产儿、新生儿和危重患儿尤为重要。对早产儿、2个月到3岁的婴儿和长期接受肠外营养的儿童进行随机对照研究,结果发现橄榄油脂肪乳剂组儿童血浆中油酸、亚油酸、α-亚麻酸和γ-亚麻酸的浓度升高,而花生四烯酸和二十二碳六烯酸浓度降低。由于高浓度的PUFA会导致细胞膜过氧化危险增加从而加剧氧化应激状态,而橄榄油脂肪乳剂主要由单不饱和脂肪酸组成且富含维生素E,因此橄榄油脂肪乳剂可减少脂质过氧化的发生。临床研究发现,橄榄油脂肪乳剂增加早产儿和婴儿体内维生素E的含量,使用2个月后低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白的过氧化水平较低。
另一方面,脂肪乳剂会干扰糖代谢,而早产儿往往较易产生糖代谢紊乱。Kempen等比较了橄榄油脂肪乳剂或大豆油脂肪乳剂对糖代谢的影响。结果显示,橄榄油脂肪乳剂对早产儿糖代谢的影响明显小于后者。接受大豆油脂肪乳剂的儿童糖异生增加,糖氧化率不变,血糖水平较高,而橄榄油脂肪乳剂并不影响糖代谢。这些发现都支持橄榄油脂肪乳剂在早产儿中的应用,认为这可有效防治早产儿血糖水平异常。此外,与成人研究结果相同,橄榄油脂肪乳剂在长期接受家庭肠外营养的早产儿和儿童中使用,具有良好的耐受性,可有效保护肝脏功能。
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含?棕-3 PUFA的脂肪乳剂
?棕-3 PUFA主要存在于海洋鱼油中,大量的动物实验和临床研究表明,?棕-3 PUFA可改变细胞膜结构,影响细胞膜的流动性、细胞膜信使传递和细胞膜上受体功能,减少炎性介质的产生,抑制炎症反应。另一方面,?棕-3 PUFA还有调节机体细胞免疫功能、抑制血小板功能、降低血栓形成、降低冠心病发生率和抑制肿瘤生长的作用。此外,?棕-3 PUFA还具有调节脂肪、糖及蛋白质代谢的功能,可降低血甘油三酯、胆固醇及游离脂肪酸浓度,抑制蛋白质分解,促进蛋白质合成,维持氮平衡。
临床资料表明,肠外营养时用含?棕-3 PUFA的脂肪乳剂,在肺部疾病、囊性纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、急性心脏病、败血症、肿瘤恶病质等临床疾病的肠外营养支持治疗中发挥重要作用,可降低创伤、感染后患者的代谢率,减少蛋白质的消耗,改善机体的免疫功能。健康志愿者中的研究证实,含?棕-3 PUFA的脂肪乳剂具有良好的耐受性,没有相关不良反应的报道。在外科病人中,含鱼油的脂肪乳剂可增加?棕-3 PUFA与细胞膜磷脂的结合,不影响凝血功能和血小板功能,还可以维持机体免疫力。Grecu等发现,对于败血症和其他炎症状态下病人,含?棕-3 PUFA的脂肪乳剂可减少前炎症细胞因子的释放,缩短患者的住院天数和ICU时间,降低死亡率。最近,Heller等对661例外科危重病人的荟萃分析表明,肠外营养中添加含?棕-3 PUFA的脂肪乳剂可明显减少感染性并发症的发生及抗生素的使用,降低死亡率,缩短住院时间,改善患者的预后。此外,在囊性纤维化病人中使用含鱼油脂肪乳剂安全有效,不损害呼吸功能。
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另一方面,大量的动物实验和临床研究均已证明,含?棕-3 PUFA的脂肪乳剂在肿瘤治疗中发挥了重要作用。?棕-3 多不饱和脂肪酸对肿瘤病人体重下降有明显的改善作用,并且可以维持体脂水平和瘦组织群的含量,可以抑制血管生成、急性期炎症反应过程和肿瘤生长。
其他新型脂肪乳剂
在欧洲,一种含大豆油、MCT、橄榄油及鱼油的脂肪乳剂已经上市,通过添加MCT、橄榄油及鱼油以减少?棕-6 PUFA含量。研究表明,这种新型脂肪乳剂能提供平衡的脂肪酸含量,具有合理的?棕-6与?棕-3 PUFA比值,有良好的代谢特征和耐受性。从临床角度说,这种肠外脂肪乳剂为接受肠外营养的病人提供的甘油三酯更易被代谢清除,因此更有优越性。此外,它引起的肝功能损害较少,可以保持危重病人的抗氧化能力,并可缩短手术病人的住院时间。这种新型脂肪乳剂通过肠外途径输注时,?棕-3 PUFA(EPA和DHA)可快速与白细胞和血小板胞浆磷脂和细胞膜结合,产生有利的免疫和炎性调节作用,说明它在超炎性状态和免疫应答抑制中有应用的潜力。此外,该脂肪乳剂中添加了适量的抗氧化剂生育酚(200 mg/L),可有效地防止脂质过氧化的发生。
总之,目前人们对脂肪乳剂的理化特征以及在营养支持中的价值已经进行了十分详细的探索,并对它对免疫应答和炎性调节的作用有了深入的了解。在不久的将来,可能会实现针对不同疾病特点研制的特殊脂肪乳剂,而那时的脂肪乳剂将不只是单纯的营养底物,更是一种具有免疫和炎性调节作用的肠外营养制剂。那样的脂肪乳剂将能通过不同脂肪酸对细胞因子和受体及其信号传导通路、转录因子、细胞周期等从基因水平上进行调节,这将开启脂肪乳剂的新纪元。, 百拇医药