2007年CSCO学术年会报道(三) 白血病治疗进展及规范化治疗
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大会报告:白血病研究多进展
本次大会共收到有关白血病治疗方面的论文100余篇,内容涵盖了国内外白血病治疗的最新进展。
白血病的发病机制较实体肿瘤研究得更清楚,在治疗方面也一直走在实体肿瘤的前面,其中分子靶向治疗近十年来更是有了令人振奋的进展。在急性髓细胞白血病(AML)方面,表达在未成熟的造血干/祖细胞上的受体酪氨酸激酶,Fms样酪氨酸激酶3(FLT3),越来越受到重视。至今已研发出了数个针对FLT3的靶向治疗药物,FLT3酪氨酸激酶抑制剂(如CEP-701和PKC412)与化疗药物联合治疗复发或新诊断的AML患者的临床试验也已在进行中,例如,CEP-701与化疗药物联合治疗复发的FLT3突变的AML患者的临床试验,已在美国、意大利、以色列和西班牙等国开展,并已进入Ⅲ期临床试验阶段。
白血病的免疫治疗是近年来研究进展最快的领域之一。在本次大会上,美国Baylor Sammons肿瘤中心宋文儒教授介绍了白血病免疫治疗的最新进展。免疫治疗以提高白血病细胞抗原的免疫原性,激发和增强机体抗白血病细胞免疫应答,提高白血病细胞对机体免疫效应的敏感性为目的,在体内、外诱导产生白血病细胞特异性效应细胞和分子,最终清除白血病。迄今,免疫治疗已包括特异性的肿瘤抗原疫苗、免疫刺激/调节因子、修饰的肿瘤细胞疫苗和树突状细胞疫苗。多种免疫治疗正处于临床试验阶段,但从目前的试验结果来看,免疫治疗作为传统化疗、放疗的辅助疗法在治疗白血病微小残留病等方面有非常广阔的发展前景,预计未来十年免疫治疗在白血病治疗中所占比率将超过传统治疗。
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伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病(CML)是靶向治疗最成功的典范。伊马替尼是人类第一个人工合成的具有分子靶向肿瘤生成机制的酪氨酸激酶抑制剂,是目前国内外治疗CML的首选。针对伊马替尼耐药的第二代酪氨酸激酶抑制剂,nilotinib和dasatinib,也已开始进入中国市场。针对T315I突变的第三代酪氨酸激酶抑制剂,MK-0457等,正在Ⅱ期临床试验中。
骨髓异常综合征(MDS)的治疗一直是国内外公认的难点。在本次大会上,哈尔滨血液病肿瘤研究所报告了国内25家医院应用去甲基化药物尿多酸肽治疗MDS的Ⅲ期临床试验结果。入组的117例患者中,完全缓解(CR)率达4.27%,部分缓解(PR)率达18.8%,血液学改善达53.8%。
教授见面会:白血病治疗须规范
本次大会首次采用了教授见面会的形式。这种会议形式给基层临床医师提供了直接与国内一流专家交流的平台,取得了非常好的效果。血液肿瘤的教授见面会由哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授和第二军医大学第一附属医院的王健民教授主持。王振义院士、胡亚美院士和中华血液学学会前任主任委员李家增教授也出席了会议。两位主持人以急性早幼粒细胞白血病(APL)和CML的规范性治疗为专题作了中心发言,然后与临床医生们进行了广泛讨论。在历时两个多小时的见面会中,临床医生们提问非常踊跃,场面十分热烈。
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全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)的分化凋亡疗法是我国学者发明的,应用ATRA治疗APL已成为全世界的金标准方案。国内外报告,ATRA治疗初发APL的CR率为82%~100%,ATRA+化疗序贯治疗APL的7年无病生存率为70%~94%。过去一般恶性肿瘤复发后再缓解的几率很低,但APL复发后应用ATO再诱导仍可达到CR,再次CR率可达67%~100%。这两种药物改变了恶性肿瘤或白血病复发后无治疗方案的观念,开创了治疗复发恶性肿瘤的先河。
目前,APL主要应用ATRA+ATO双诱导方案,缓解率可达91%~100%。这两种药物联合应用可使APL细胞快速分化凋亡,使PML/RARα融合基因下调,约3~6个月后定量PCR检测可为阴性。
对于初治APL,可采用如下的多组分期分层治疗。
A组:外周血白细胞(WBC)为(10~100)×109/L的APL患者,可采用小剂量ATRA或ATO,同时加入蒽环类药物化疗,当WBC降至4×109/L以下时,可再使用双诱导治疗。但对于高危APL,首先应快速提高纤维蛋白原水平,降低WBC,纠正弥散性血管内凝血(DIC)或白细胞栓塞综合征,以降低其死亡率。
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B组:WBC为(5~10)×109/L的APL患者,可采用ATRA+ATO双诱导方案,一般为ATO(5~10)mg/d+ATRA(20~30)mg/m2,治疗后一般约有30%的患者出现高白细胞综合征,可暂停药物或减量,加入化疗(以蒽环类药物为主),也可加入地塞米松治疗。一旦出现高白细胞综合征,2~3周后即可CR。
C组:WBC<4×109/L的APL患者,可采用ATRA+ATO双诱导方案。这类患者并发症较少,达到CR后复发率较低。
对于A、B组合并中枢神经系统受累的患者,在化疗的同时可进行预防治疗,每月1次,连用6次后改为每3个月1次。
关于APL的巩固及维持治疗,诱导缓解后应立即给予标准化疗,一般应用蒽环类药物+阿糖胞苷(IA、DA、MA、AA、HA交替),维持治疗一般可采用ATO+ATRA、甲氨蝶呤(MTX)+ 6-巯基嘌呤(6-MP)和蒽环类药物化疗序贯治疗,第1年每1个月一次,第2年每2个月一次,第3年每3个月一次,如连续检测PML/RARα三次阴性可停药,待复发后再进行治疗。
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21世纪之前,CML的治疗主要为化疗、α干扰素(IFNα)和异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)。伊马替尼的出现使慢性期CML(CML-CP)的治疗有了突破性进展。应用伊马替尼治疗CML-CP是靶向治疗最成功的典范。约90%的CML-CP患者应用伊马替尼治疗后可达到血液学完全缓解,连续治疗后可使BCR/ABL基因消失。伊马替尼已成为治疗CML-CP的首选方案。如治疗3个月后未能达到CR,应进行Allo-HSCT。伊马替尼治疗的关键是时间点,可按患者是否达到细胞遗传学和分子生物学缓解进行分层治疗。
伊马替尼耐药的出现使一少部分CML-CP患者治疗无效,主要表现为伊马替尼治疗后无效。IRIS研究显示,约18%的CML-CP患者发生伊马替尼耐药,主要原因是ABL激酶结构突变。近年来,第二代酪氨酸激酶抑制剂nilotinib和dasatinib的问世,使对伊马替尼耐药的CML-CP患者可获得72%~88%的完全血液学缓解,同时对Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的有效率也可达50%。这两种药物现正在中国进行临床试验。今年,第三代酪氨酸激酶抑制剂MK-0457也进行了临床试验,它对T315I突变的伊马替尼耐药患者有效。该药现正在美国进行临床试验。
在中国,由于费用问题,广大CML患者目前仍主要采用化疗+ IFNα治疗。CML患者可利用诺华公司的GIAC方法入组获免费或半费资助。年轻CML患者还可应用Allo-HSCT进行治愈性的治疗。
在这次见面会上,王振义院士和胡亚美院士对中青年血液肿瘤学医师寄予厚望,希望他们积极开展转化性临床研究,将更多的研究成果应用到临床中去,为我国的血液肿瘤学事业做出更大贡献!, 百拇医药