双相障碍诊断与治疗专家共识报告
共识专家组成员(按姓氏笔画排列):王高华 许秀峰 孙学礼 刘铁榜 江开达 李凌江 李惠春 张明园 沈其杰 吴文源 陈彦方 季建林 赵靖平 顾牛范 蔡焯基
双相障碍(bipolar disorder)也称双相情感障碍,一般指疾病的临床经过中既有躁狂或轻躁狂发作,又有抑郁发作的一类心境障碍。与抑郁障碍相比,双相障碍患者的临床表现更复杂,诊断和治疗更困难,预后更差,自杀风险更高。因此长期以来,该病一直受到精神卫生工作者的高度重视。
双相障碍临床表现复杂
不同诊断标准对双相障碍的定义不尽相同。
虽然中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)将躁狂症(反复发作的轻躁狂或躁狂症)作为心境障碍的一个独立单元,与双相障碍并列。但在心境障碍的长期自然病程中,始终仅有躁狂或轻躁狂发作者实为少见(约1%),且这些患者在家族史、病前人格、生物学特征、治疗原则及预后等方面与兼有抑郁发作的双相障碍患者相似。因此,国际疾病分类系统第10版(ICD-l0)及美国精神疾病诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)分类系统已将之列入双相障碍。
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此外,CCMD-3与ICD-10将环性心境障碍与双相障碍分列,置于持续性心境障碍中。但除症状较轻及病期较长外,它与双相障碍并无本质区别,在DSM-Ⅳ中已将其列入双相障碍。DSM-Ⅳ又以是否有过明显的躁狂或混合性躁狂或轻躁狂将双相障碍分为双相Ⅰ型和双相Ⅱ型,而近年来又有更多学者在尝试定义双相Ⅲ型~Ⅳ型的表现。
由上述分类诊断不难看出,双相障碍的临床表现非常复杂且易混淆。资料显示,抑郁、躁狂、焦虑和认知障碍等多种精神症状都可以出现在双相障碍病程中,而其中抑郁是双相障碍最常见的症状,其次是躁狂和轻躁狂,病程以间断发作、循环发作为主,部分患者可表现为快速循环发作,混合发作较少(Post等,2003)(图1)。
双相障碍的高患病率和高负担
20世纪70~80年代的流行病学调查显示,西方发达国家双相障碍终生患病率为3.0%~3.4%,90年代则上升至5.5%~7.8%(Angst等,1999)。Goodwin等(1990)报告的双相Ⅰ型患病率为1%,双相Ⅰ型与Ⅱ型合并发病率为3%,若再加上环性心境障碍,发病率则超过4%。目前,国际上新报告且比较公认的双相障碍患病率为 3.7%(Hirschfeld等,2003)。
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目前,我国对双相障碍的流行学现状还缺乏大规模的系统调查。从现有资料来看,我国不同地区双相障碍流行病学调查报告的患病率相差悬殊。同为华人地区,台湾与香港患病率较接近,但比大陆约高35倍。这种差异虽然可能与经济和社会状况有关,但更主要的原因可能是流行病学调查方法学有差别。近期来自深圳的资料显示,居民双相障碍患病率为1.46%,表明双相障碍并不少见,同样不可忽视。
资料显示,双相障碍发病的高峰年龄为15~19岁,首次多为抑郁发作,往往1至数次抑郁发作后出现躁狂或轻躁狂发作。男女患病率相近。25%~50%的双相障碍患者有过自杀行为,11%~19%自杀身亡。年轻患者首次诊断后第1年内更易自杀。有资料显示,该病患者心血管疾病患病率较一般人群高20%,约40%的患者同时合并有物质依赖。
双相障碍的疾病负担是巨大的。1991年美国该病的相关总支出约为450.2亿美元,而英国1998年大约为30亿美元。与该病有关的费用大多来自其所致心理社会后果(例如工作天数减少、生产力下降、不能独立生存及看护人员的负担)。显然,更有效的治疗可能减少这些费用。以伤残调整生命年为指标来评估,全球范围内年龄为15~44岁人群中,双相障碍是第6位的致残原因。
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双相障碍的高误诊率
美国全国抑郁和躁狂障碍协会(DMDA)开展的一项会员调查报告,双相障碍患者在首次出现症状后平均8年以上才能得到正确诊断。另外,在被确诊为双相障碍前,平均已经过3名或3名以上精神卫生专业人员诊视,相当一部分患者最初被诊断为其他疾病,包括单相抑郁、精神分裂症、酒精滥用或依赖、焦虑症或人格障碍。但是,由于有2/3或更多的双相障碍患者可能有不止1个轴Ⅰ诊断,显然会有一些患者最初可能是因为共病或相关精神病性表现被发现。这个临床现象说明,在双相障碍的鉴别和恰当治疗方面存在延误问题。另有调查发现,80%的双相障碍患者被误诊或漏诊,虽然在确诊前10年,已有35%的患者出现明显的双相症状(Hirschfeld 等,2003)。其中,最常见的是误诊为单相抑郁。美国国立精神卫生研究所开展的一项前瞻性研究发现,最初被诊断为重性抑郁的患者中,有12.5%最终会有双相障碍。一项关于美国普通人群的大规模筛查研究(采用情感障碍问卷调查,共127800例患者)发现,有49%的双相障碍患者被误诊为单相抑郁(Hirschfeld等,2003)(图2)。
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诊断延误的实际后果包括在疾病未得到正确治疗的情况下,有可能会出现较广泛的并发症或疾病。例如,双相障碍个体自杀危险仍非常高,特别是在最初出现症状后的前几年内。另外,随着疾病进展,酒精或其他药物滥用共病使双相障碍诊断更加复杂的可能性也随之增加。
双相障碍的治疗目标和面临的挑战
20世纪50年代以来,随着抗精神病药和抗抑郁药被应用于精神科临床实践,特别是60年代后以锂盐为代表的心境稳定剂的广泛应用,双相障碍的防治水平有了长足进展。
美国精神病学学会(APA)在2002年版《双相障碍临床操作指南》中确定双相障碍治疗的目标为:降低发病率和死亡率,维持有效治疗,增强患者依从性,早期识别复发,尽量减少生活功能受损,改善日常活动和睡眠方式,了解应激源,对患者及其家属进行健康教育。
在临床实践中,双相障碍的治疗常分为3个阶段。
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急性治疗期:治疗目的是通过药物和其他干预措施控制症状、缩短病程。需要注意,治疗应充分,并达到完全缓解,以免症状复发或恶化。例如,非难治性患者一般治疗6~8周可达到上述目标。
巩固治疗期:急性症状完全缓解后即进入此期,治疗目的是防止症状复发,促使社会功能恢复。一般而言,此期主要治疗药物(如心境稳定剂)应维持急性期剂量不变。巩固治疗时间一般为:抑郁发作为4~6个月,躁狂或混合性发作为2~3个月。如疾病无复发,即可转入维持治疗。此期配合心理治疗十分必要,以防止患者自行减药或停药,促进社会功能恢复。
维持治疗期:治疗目的在于防止疾病复发,维持患者良好的社会功能,提高生活质量。对已确诊的双相障碍患者,在第二次发作(不论躁狂还是抑郁)缓解后即应给予维持治疗。在维持治疗期,可以在密切观察下对原治疗措施进行适当调整。但维持治疗并不能完全防止双相障碍病情复发,因此,应教育患者及其家属了解复发的早期表现,以便自行监控,及时复诊。 维持治疗应持续多久尚无定论。如既往多次发作者,可考虑在病情稳定达到既往发作2~3个循环的间歇期或2~3年后,再边观察边减少药物剂量,至逐渐停药,以避免复发。在停药期间,如有任何复发迹象应及时恢复原治疗方案,缓解后应进行更长时间的维持治疗。此期应去除患者可能存在的社会心理不良因素并施以心理治疗(包括家庭治疗),更有效地提高预防复发的效果。
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在关注上述治疗目标的同时,临床面临的挑战包括:
1. 减少误诊漏诊,当今国际研究发现,双相障碍存在下列诊断问题,应予以改变:
a. 从开始发病到正确诊断通常间隔10年;
b. 仅1/3 的患者在首次诊断中得以确诊;
c. 社会公众对疾病缺乏认识。
2. 提供有效治疗,要求:
d. 在更短的时间内起效;
e. 提高疗效;
f. 较好的药物耐受性,尤其在维持治疗中。
3. 解决难治问题,包括:
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g. 双相抑郁、快速循环发作、混合性发作患者;
h. 共病患者(酒精或药物依赖、人格障碍等);
i. 青春前期和青春期患者等。
通常,人们主要根据疗效来选择药物,但临床有效性也应该是药物治疗的重要因素。药物的临床有效性(包括临床疗效、患者耐受性以及接受程度)可量化药物治疗在现实生活中的影响和结果。临床有效性取决于很多因素,包括:对躁狂发作期间和抑郁发作期间出现的广泛症状的疗效;
长期维持治疗期间预防复发的疗效和患者耐受性;在不同情况下(住院患者和门诊患者等)的疗效;起效迅速;与其他药物联合使用时的疗效和耐受性;治疗亚综合征症状的疗效,促进社会功能改善和生活质量提高;耐受性和患者的可接受性,尤其是没有导致停药的副作用;使用是否方便,如无需进行血液监测;提高治疗依从率等。
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现有证据提示,几种非典型的抗精神病药,包括喹硫平(思瑞康),有助于解决双相障碍中很多尚未满足的治疗需求。但是,仍需要做相当多的研究工作,进一步阐明双相障碍的病理学基础,这样才能更好地理解和预测各种药物的疗效。这方面的研究可帮助临床医生根据各个患者的症状特点和共病,个体化选择最妥当的治疗药物。
未来临床面临的主要挑战还包括:明确哪些患者从哪些治疗中获益最大;有效延长发作间隔时间,降低每次发作的严重度,缩短每次发作的持续时间;明确哪些双相抑郁症状经哪种治疗好转(例如症状的各个方面,包括自杀、睡眠、生活质量);明确初始治疗是否考虑联合用药;根据疗效和耐受性对恰当的一线治疗选择达成循证共识等。
双相障碍药物治疗:心境稳定剂的再定义
心境稳定剂指用于治疗双相障碍的多种、具体的化合物,比如锂剂、丙戊酸钠、卡马西平及非典型抗精神病药。
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在研究中有一个常用定义,即心境稳定剂,指任何能够治疗和(或)预防躁狂或抑郁,并且不会引起或加重躁狂或抑郁的药物。按照治疗指南,心境稳定剂必须能够有效治疗急性躁狂和(或)抑郁,必须能够有效预防以后的躁狂或抑郁发作,不会使心境症状恶化,不会使发作恶化,不会增加情感转换或循环的可能性。于是当我们对一个理想的心境稳定剂进行再定义时,它应该满足以下4个条件:
条件之一:抗躁狂发作——控制急性躁狂发作
条件之二:抗循环发作(预防复发)——中断躁狂和(或)抑郁循环发作
条件之三:不诱发转相——无转躁或转郁作用
条件之四:抗抑郁作用——控制急性抑郁发作
从上面的条件来看,我们将目前可以使用的药物分为两类:
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A类:对躁狂发作有比较肯定的急性期治疗和预防疗效,对抑郁的疗效不确定,其中包括锂盐、丙戊酸盐、卡马西平及部分非典型抗精神病药;
B类:对双相抑郁有急性期治疗和预防疗效,不会诱发躁狂和加重快速循环,目前主要为拉莫三嗪。
从现代的定义来审视传统用作心境稳定剂的药物,我们不无遗憾地发现它们的不足。近年来大量关于非典型抗精神病药治疗双相障碍各种临床状态的疗效和安全性临床试验,让我们对于这些药物作为候补或新型的心境稳定剂予以期待。
双相障碍的传统治疗药物:碳酸锂
1949年发现锂剂可以作为精神药物,现在锂剂仍是判断新药用于治疗双相障碍各种发作相潜在疗效的参考标准。锂剂是第一种被美国FDA批准既可用于双相障碍急性治疗又可用于预防性治疗的药物,已被证实可大大降低双相障碍的发病率、死亡率和经济损失。
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尽管锂剂的治疗地位已为时甚久,但将其用作双相障碍的治疗选择时,也有很多重要的局限性。研究提示,约40%的患者用锂剂疗效不佳。对于治疗纯欣快性躁狂,锂剂是最有效的药物。混合性躁狂,即使在躁狂期间只有中度抑郁,用锂剂治疗的效果也相对较差。
从安全性方面考虑,锂剂是一种相对较难使用的药物,因为其血清浓度必须保持在一个很窄的范围内。对于大多数患者,在维持治疗期, 0.8~1.0 mEq/L优于较低浓度。治疗急性躁狂可能需要较高浓度。使用锂剂,需要监测血浓度以使治疗浓度维持在既有效又可耐受的水平,从而避免用药过量产生的毒性和并发症。在用锂剂进行长期治疗期间,有发生继发性甲状腺功能减退症、肾功能不全以及肾性尿崩症等并发症的可能。
双相障碍的传统治疗药物:抗惊厥药
1. 丙戊酸钠
丙戊酸钠最早在1966年由 Lambert介绍用于双相障碍的治疗,1995年获FDA批准用于治疗急性躁狂。注册研究显示,丙戊酸钠治疗急性躁狂的最佳血浓度为45 μg/ml~125 μg/ml。双丙戊酸钠用于双相抑郁的开放性试验显示其疗效甚微,长期维持治疗数据得出的结果混杂。使用双丙戊酸钠时较常见的不良反应包括呕吐、恶心、嗜睡(镇静)、头晕及脱发。更严重的临床安全性问题还包括胰腺炎、肝酶水平升高、血小板减少以及多囊卵巢伴血清雄激素水平升高等。
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2. 卡马西平
2004年,卡马西平延长释放剂型经FDA批准用于治疗双相躁狂。急性抗躁狂有效率为50%~86%,抗抑郁有效率为17%~63%,用于长期治疗的研究没有显示其具有良好疗效。
卡马西平被代谢为10,11-环氧化合物,这种环氧化合物具有自身诱导作用,也可与其他药物发生各种药代动力学相互作用(例如卡马西平可降低氯硝西泮、阿普唑仑、奥氮平、氟哌啶醇和氯氮平的浓度,同时又可使氟西汀、丙戊酸钠、西咪替丁以及一些抗生素的浓度升高)。常见不良反应有嗜睡、头痛、头晕、恶心、呕吐以及过敏性皮肤反应。
双相障碍的新型治疗药物:非典型抗精神病药物
非典型抗精神病药广泛和独特的作用机制及其在既有精神病性障碍又有心境障碍患者中的应用,提示这些药物可能具有内在的抗躁狂效应或抗抑郁效应——与不良反应较少无关。
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1. 利培酮(Risperdal)
利培酮与其他非典型抗精神病药不同,这在一定程度上是因为其对多巴胺能通路的影响相对较大。利培酮与剂量依赖性静坐不能和锥体外系不良反应有关。对个别多巴胺调控通路(结节漏斗部多巴胺通路)的影响可使催乳素释放增加。受体结合研究表明,与和D2受体结合相对短暂的喹硫平或氯氮平相比,利培酮、氟奋乃静和氟哌啶醇与D2受体“紧密”结合的情况更普遍。
利培酮已获得FDA批准,用于双相躁狂的急性治疗(单药治疗和辅助治疗)。与奥氮平和喹硫平相比,关于利培酮治疗双相抑郁疗效的临床数据有限。在使用心境稳定剂的双相障碍患者中,利培酮已被用作辅助治疗,但是迄今为止,支持其长期用于单药治疗的证据依然有限。
2. 奥氮平(Zyprexa)
目前在双相障碍治疗中,奥氮平被FDA批准用于双相躁狂的急性治疗(可作为单药治疗,也可作为心境稳定剂的辅助治疗)和双相障碍的维持治疗。其与氟西汀的合剂(SYMBYAX)可用于急性双相抑郁的治疗。
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3. 喹硫平(Quetiapine)
自2004年被FDA批准用于双相躁狂急性治疗以及2006年被FDA批准用于双相抑郁急性治疗后,喹硫平成为第一个也是唯一一个被批准既可用于双相障碍躁狂发作,又可用于双相障碍抑郁发作的非典型抗精神病药物。
喹硫平治疗躁狂发作患者的有效性研究来自两个不同的为期12周的随机双盲安慰剂对照试验。喹硫平第1天的初始剂量为100 mg,滴定最高剂量为800 mg/d。早在第4天,喹硫平组Young氏躁狂评定量表评分的平均改善程度就显著高于安慰剂组(P=0.021),在此后每次评估时,评分改善都不断增加,直到第84天(P<0.001)。
一项随机双盲安慰剂对照临床试验支持喹硫平单药治疗双相Ⅰ型和Ⅱ型的有效性。喹硫平初始剂量为50 mg,一周内滴定剂量至300 mg或600 mg,疗效均优于安慰剂,但两种剂量间无统计学差异。喹硫平1周内起效并且延续至整个试验。在研究结束时10项抑郁核心症状中9项显著改善,治疗突发性躁狂的疗效与安慰剂无差异。
来自两项注册试验的数据支持喹硫平对双相障碍维持治疗的潜在临床有效性。在快速循环发作患者中进行的两项前瞻性开放研究也显示,喹硫平用作长期维持治疗有效。虽然尚需进行对照药物的维持治疗研究,但从这些开放性研究中得出的结果提示,喹硫平用于快速循环发作的长期治疗有效。从喹硫平对不同双相发作状态的有效性来看,该药是一种具有良好心境稳定作用的非典型抗精神病药物。, http://www.100md.com
双相障碍(bipolar disorder)也称双相情感障碍,一般指疾病的临床经过中既有躁狂或轻躁狂发作,又有抑郁发作的一类心境障碍。与抑郁障碍相比,双相障碍患者的临床表现更复杂,诊断和治疗更困难,预后更差,自杀风险更高。因此长期以来,该病一直受到精神卫生工作者的高度重视。
双相障碍临床表现复杂
不同诊断标准对双相障碍的定义不尽相同。
虽然中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)将躁狂症(反复发作的轻躁狂或躁狂症)作为心境障碍的一个独立单元,与双相障碍并列。但在心境障碍的长期自然病程中,始终仅有躁狂或轻躁狂发作者实为少见(约1%),且这些患者在家族史、病前人格、生物学特征、治疗原则及预后等方面与兼有抑郁发作的双相障碍患者相似。因此,国际疾病分类系统第10版(ICD-l0)及美国精神疾病诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)分类系统已将之列入双相障碍。
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此外,CCMD-3与ICD-10将环性心境障碍与双相障碍分列,置于持续性心境障碍中。但除症状较轻及病期较长外,它与双相障碍并无本质区别,在DSM-Ⅳ中已将其列入双相障碍。DSM-Ⅳ又以是否有过明显的躁狂或混合性躁狂或轻躁狂将双相障碍分为双相Ⅰ型和双相Ⅱ型,而近年来又有更多学者在尝试定义双相Ⅲ型~Ⅳ型的表现。
由上述分类诊断不难看出,双相障碍的临床表现非常复杂且易混淆。资料显示,抑郁、躁狂、焦虑和认知障碍等多种精神症状都可以出现在双相障碍病程中,而其中抑郁是双相障碍最常见的症状,其次是躁狂和轻躁狂,病程以间断发作、循环发作为主,部分患者可表现为快速循环发作,混合发作较少(Post等,2003)(图1)。
双相障碍的高患病率和高负担
20世纪70~80年代的流行病学调查显示,西方发达国家双相障碍终生患病率为3.0%~3.4%,90年代则上升至5.5%~7.8%(Angst等,1999)。Goodwin等(1990)报告的双相Ⅰ型患病率为1%,双相Ⅰ型与Ⅱ型合并发病率为3%,若再加上环性心境障碍,发病率则超过4%。目前,国际上新报告且比较公认的双相障碍患病率为 3.7%(Hirschfeld等,2003)。
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目前,我国对双相障碍的流行学现状还缺乏大规模的系统调查。从现有资料来看,我国不同地区双相障碍流行病学调查报告的患病率相差悬殊。同为华人地区,台湾与香港患病率较接近,但比大陆约高35倍。这种差异虽然可能与经济和社会状况有关,但更主要的原因可能是流行病学调查方法学有差别。近期来自深圳的资料显示,居民双相障碍患病率为1.46%,表明双相障碍并不少见,同样不可忽视。
资料显示,双相障碍发病的高峰年龄为15~19岁,首次多为抑郁发作,往往1至数次抑郁发作后出现躁狂或轻躁狂发作。男女患病率相近。25%~50%的双相障碍患者有过自杀行为,11%~19%自杀身亡。年轻患者首次诊断后第1年内更易自杀。有资料显示,该病患者心血管疾病患病率较一般人群高20%,约40%的患者同时合并有物质依赖。
双相障碍的疾病负担是巨大的。1991年美国该病的相关总支出约为450.2亿美元,而英国1998年大约为30亿美元。与该病有关的费用大多来自其所致心理社会后果(例如工作天数减少、生产力下降、不能独立生存及看护人员的负担)。显然,更有效的治疗可能减少这些费用。以伤残调整生命年为指标来评估,全球范围内年龄为15~44岁人群中,双相障碍是第6位的致残原因。
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双相障碍的高误诊率
美国全国抑郁和躁狂障碍协会(DMDA)开展的一项会员调查报告,双相障碍患者在首次出现症状后平均8年以上才能得到正确诊断。另外,在被确诊为双相障碍前,平均已经过3名或3名以上精神卫生专业人员诊视,相当一部分患者最初被诊断为其他疾病,包括单相抑郁、精神分裂症、酒精滥用或依赖、焦虑症或人格障碍。但是,由于有2/3或更多的双相障碍患者可能有不止1个轴Ⅰ诊断,显然会有一些患者最初可能是因为共病或相关精神病性表现被发现。这个临床现象说明,在双相障碍的鉴别和恰当治疗方面存在延误问题。另有调查发现,80%的双相障碍患者被误诊或漏诊,虽然在确诊前10年,已有35%的患者出现明显的双相症状(Hirschfeld 等,2003)。其中,最常见的是误诊为单相抑郁。美国国立精神卫生研究所开展的一项前瞻性研究发现,最初被诊断为重性抑郁的患者中,有12.5%最终会有双相障碍。一项关于美国普通人群的大规模筛查研究(采用情感障碍问卷调查,共127800例患者)发现,有49%的双相障碍患者被误诊为单相抑郁(Hirschfeld等,2003)(图2)。
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诊断延误的实际后果包括在疾病未得到正确治疗的情况下,有可能会出现较广泛的并发症或疾病。例如,双相障碍个体自杀危险仍非常高,特别是在最初出现症状后的前几年内。另外,随着疾病进展,酒精或其他药物滥用共病使双相障碍诊断更加复杂的可能性也随之增加。
双相障碍的治疗目标和面临的挑战
20世纪50年代以来,随着抗精神病药和抗抑郁药被应用于精神科临床实践,特别是60年代后以锂盐为代表的心境稳定剂的广泛应用,双相障碍的防治水平有了长足进展。
美国精神病学学会(APA)在2002年版《双相障碍临床操作指南》中确定双相障碍治疗的目标为:降低发病率和死亡率,维持有效治疗,增强患者依从性,早期识别复发,尽量减少生活功能受损,改善日常活动和睡眠方式,了解应激源,对患者及其家属进行健康教育。
在临床实践中,双相障碍的治疗常分为3个阶段。
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急性治疗期:治疗目的是通过药物和其他干预措施控制症状、缩短病程。需要注意,治疗应充分,并达到完全缓解,以免症状复发或恶化。例如,非难治性患者一般治疗6~8周可达到上述目标。
巩固治疗期:急性症状完全缓解后即进入此期,治疗目的是防止症状复发,促使社会功能恢复。一般而言,此期主要治疗药物(如心境稳定剂)应维持急性期剂量不变。巩固治疗时间一般为:抑郁发作为4~6个月,躁狂或混合性发作为2~3个月。如疾病无复发,即可转入维持治疗。此期配合心理治疗十分必要,以防止患者自行减药或停药,促进社会功能恢复。
维持治疗期:治疗目的在于防止疾病复发,维持患者良好的社会功能,提高生活质量。对已确诊的双相障碍患者,在第二次发作(不论躁狂还是抑郁)缓解后即应给予维持治疗。在维持治疗期,可以在密切观察下对原治疗措施进行适当调整。但维持治疗并不能完全防止双相障碍病情复发,因此,应教育患者及其家属了解复发的早期表现,以便自行监控,及时复诊。 维持治疗应持续多久尚无定论。如既往多次发作者,可考虑在病情稳定达到既往发作2~3个循环的间歇期或2~3年后,再边观察边减少药物剂量,至逐渐停药,以避免复发。在停药期间,如有任何复发迹象应及时恢复原治疗方案,缓解后应进行更长时间的维持治疗。此期应去除患者可能存在的社会心理不良因素并施以心理治疗(包括家庭治疗),更有效地提高预防复发的效果。
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在关注上述治疗目标的同时,临床面临的挑战包括:
1. 减少误诊漏诊,当今国际研究发现,双相障碍存在下列诊断问题,应予以改变:
a. 从开始发病到正确诊断通常间隔10年;
b. 仅1/3 的患者在首次诊断中得以确诊;
c. 社会公众对疾病缺乏认识。
2. 提供有效治疗,要求:
d. 在更短的时间内起效;
e. 提高疗效;
f. 较好的药物耐受性,尤其在维持治疗中。
3. 解决难治问题,包括:
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g. 双相抑郁、快速循环发作、混合性发作患者;
h. 共病患者(酒精或药物依赖、人格障碍等);
i. 青春前期和青春期患者等。
通常,人们主要根据疗效来选择药物,但临床有效性也应该是药物治疗的重要因素。药物的临床有效性(包括临床疗效、患者耐受性以及接受程度)可量化药物治疗在现实生活中的影响和结果。临床有效性取决于很多因素,包括:对躁狂发作期间和抑郁发作期间出现的广泛症状的疗效;
长期维持治疗期间预防复发的疗效和患者耐受性;在不同情况下(住院患者和门诊患者等)的疗效;起效迅速;与其他药物联合使用时的疗效和耐受性;治疗亚综合征症状的疗效,促进社会功能改善和生活质量提高;耐受性和患者的可接受性,尤其是没有导致停药的副作用;使用是否方便,如无需进行血液监测;提高治疗依从率等。
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现有证据提示,几种非典型的抗精神病药,包括喹硫平(思瑞康),有助于解决双相障碍中很多尚未满足的治疗需求。但是,仍需要做相当多的研究工作,进一步阐明双相障碍的病理学基础,这样才能更好地理解和预测各种药物的疗效。这方面的研究可帮助临床医生根据各个患者的症状特点和共病,个体化选择最妥当的治疗药物。
未来临床面临的主要挑战还包括:明确哪些患者从哪些治疗中获益最大;有效延长发作间隔时间,降低每次发作的严重度,缩短每次发作的持续时间;明确哪些双相抑郁症状经哪种治疗好转(例如症状的各个方面,包括自杀、睡眠、生活质量);明确初始治疗是否考虑联合用药;根据疗效和耐受性对恰当的一线治疗选择达成循证共识等。
双相障碍药物治疗:心境稳定剂的再定义
心境稳定剂指用于治疗双相障碍的多种、具体的化合物,比如锂剂、丙戊酸钠、卡马西平及非典型抗精神病药。
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在研究中有一个常用定义,即心境稳定剂,指任何能够治疗和(或)预防躁狂或抑郁,并且不会引起或加重躁狂或抑郁的药物。按照治疗指南,心境稳定剂必须能够有效治疗急性躁狂和(或)抑郁,必须能够有效预防以后的躁狂或抑郁发作,不会使心境症状恶化,不会使发作恶化,不会增加情感转换或循环的可能性。于是当我们对一个理想的心境稳定剂进行再定义时,它应该满足以下4个条件:
条件之一:抗躁狂发作——控制急性躁狂发作
条件之二:抗循环发作(预防复发)——中断躁狂和(或)抑郁循环发作
条件之三:不诱发转相——无转躁或转郁作用
条件之四:抗抑郁作用——控制急性抑郁发作
从上面的条件来看,我们将目前可以使用的药物分为两类:
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A类:对躁狂发作有比较肯定的急性期治疗和预防疗效,对抑郁的疗效不确定,其中包括锂盐、丙戊酸盐、卡马西平及部分非典型抗精神病药;
B类:对双相抑郁有急性期治疗和预防疗效,不会诱发躁狂和加重快速循环,目前主要为拉莫三嗪。
从现代的定义来审视传统用作心境稳定剂的药物,我们不无遗憾地发现它们的不足。近年来大量关于非典型抗精神病药治疗双相障碍各种临床状态的疗效和安全性临床试验,让我们对于这些药物作为候补或新型的心境稳定剂予以期待。
双相障碍的传统治疗药物:碳酸锂
1949年发现锂剂可以作为精神药物,现在锂剂仍是判断新药用于治疗双相障碍各种发作相潜在疗效的参考标准。锂剂是第一种被美国FDA批准既可用于双相障碍急性治疗又可用于预防性治疗的药物,已被证实可大大降低双相障碍的发病率、死亡率和经济损失。
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尽管锂剂的治疗地位已为时甚久,但将其用作双相障碍的治疗选择时,也有很多重要的局限性。研究提示,约40%的患者用锂剂疗效不佳。对于治疗纯欣快性躁狂,锂剂是最有效的药物。混合性躁狂,即使在躁狂期间只有中度抑郁,用锂剂治疗的效果也相对较差。
从安全性方面考虑,锂剂是一种相对较难使用的药物,因为其血清浓度必须保持在一个很窄的范围内。对于大多数患者,在维持治疗期, 0.8~1.0 mEq/L优于较低浓度。治疗急性躁狂可能需要较高浓度。使用锂剂,需要监测血浓度以使治疗浓度维持在既有效又可耐受的水平,从而避免用药过量产生的毒性和并发症。在用锂剂进行长期治疗期间,有发生继发性甲状腺功能减退症、肾功能不全以及肾性尿崩症等并发症的可能。
双相障碍的传统治疗药物:抗惊厥药
1. 丙戊酸钠
丙戊酸钠最早在1966年由 Lambert介绍用于双相障碍的治疗,1995年获FDA批准用于治疗急性躁狂。注册研究显示,丙戊酸钠治疗急性躁狂的最佳血浓度为45 μg/ml~125 μg/ml。双丙戊酸钠用于双相抑郁的开放性试验显示其疗效甚微,长期维持治疗数据得出的结果混杂。使用双丙戊酸钠时较常见的不良反应包括呕吐、恶心、嗜睡(镇静)、头晕及脱发。更严重的临床安全性问题还包括胰腺炎、肝酶水平升高、血小板减少以及多囊卵巢伴血清雄激素水平升高等。
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2. 卡马西平
2004年,卡马西平延长释放剂型经FDA批准用于治疗双相躁狂。急性抗躁狂有效率为50%~86%,抗抑郁有效率为17%~63%,用于长期治疗的研究没有显示其具有良好疗效。
卡马西平被代谢为10,11-环氧化合物,这种环氧化合物具有自身诱导作用,也可与其他药物发生各种药代动力学相互作用(例如卡马西平可降低氯硝西泮、阿普唑仑、奥氮平、氟哌啶醇和氯氮平的浓度,同时又可使氟西汀、丙戊酸钠、西咪替丁以及一些抗生素的浓度升高)。常见不良反应有嗜睡、头痛、头晕、恶心、呕吐以及过敏性皮肤反应。
双相障碍的新型治疗药物:非典型抗精神病药物
非典型抗精神病药广泛和独特的作用机制及其在既有精神病性障碍又有心境障碍患者中的应用,提示这些药物可能具有内在的抗躁狂效应或抗抑郁效应——与不良反应较少无关。
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1. 利培酮(Risperdal)
利培酮与其他非典型抗精神病药不同,这在一定程度上是因为其对多巴胺能通路的影响相对较大。利培酮与剂量依赖性静坐不能和锥体外系不良反应有关。对个别多巴胺调控通路(结节漏斗部多巴胺通路)的影响可使催乳素释放增加。受体结合研究表明,与和D2受体结合相对短暂的喹硫平或氯氮平相比,利培酮、氟奋乃静和氟哌啶醇与D2受体“紧密”结合的情况更普遍。
利培酮已获得FDA批准,用于双相躁狂的急性治疗(单药治疗和辅助治疗)。与奥氮平和喹硫平相比,关于利培酮治疗双相抑郁疗效的临床数据有限。在使用心境稳定剂的双相障碍患者中,利培酮已被用作辅助治疗,但是迄今为止,支持其长期用于单药治疗的证据依然有限。
2. 奥氮平(Zyprexa)
目前在双相障碍治疗中,奥氮平被FDA批准用于双相躁狂的急性治疗(可作为单药治疗,也可作为心境稳定剂的辅助治疗)和双相障碍的维持治疗。其与氟西汀的合剂(SYMBYAX)可用于急性双相抑郁的治疗。
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3. 喹硫平(Quetiapine)
自2004年被FDA批准用于双相躁狂急性治疗以及2006年被FDA批准用于双相抑郁急性治疗后,喹硫平成为第一个也是唯一一个被批准既可用于双相障碍躁狂发作,又可用于双相障碍抑郁发作的非典型抗精神病药物。
喹硫平治疗躁狂发作患者的有效性研究来自两个不同的为期12周的随机双盲安慰剂对照试验。喹硫平第1天的初始剂量为100 mg,滴定最高剂量为800 mg/d。早在第4天,喹硫平组Young氏躁狂评定量表评分的平均改善程度就显著高于安慰剂组(P=0.021),在此后每次评估时,评分改善都不断增加,直到第84天(P<0.001)。
一项随机双盲安慰剂对照临床试验支持喹硫平单药治疗双相Ⅰ型和Ⅱ型的有效性。喹硫平初始剂量为50 mg,一周内滴定剂量至300 mg或600 mg,疗效均优于安慰剂,但两种剂量间无统计学差异。喹硫平1周内起效并且延续至整个试验。在研究结束时10项抑郁核心症状中9项显著改善,治疗突发性躁狂的疗效与安慰剂无差异。
来自两项注册试验的数据支持喹硫平对双相障碍维持治疗的潜在临床有效性。在快速循环发作患者中进行的两项前瞻性开放研究也显示,喹硫平用作长期维持治疗有效。虽然尚需进行对照药物的维持治疗研究,但从这些开放性研究中得出的结果提示,喹硫平用于快速循环发作的长期治疗有效。从喹硫平对不同双相发作状态的有效性来看,该药是一种具有良好心境稳定作用的非典型抗精神病药物。, http://www.100md.com