胶质瘤治疗新策略学术研讨会报道
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胶质瘤是最常见的成人原发性脑瘤,即使接受积极的手术治疗和放疗,患者的生存期仍然很短。2005年Stupp等的研究表明,替莫唑胺(TMZ,泰道?誖)联合放疗可使多形性胶质母细胞瘤患者的中位生存期显著延长,达到14.6个月,这一成就被美国临床肿瘤学会(ASCO)评为2005年肿瘤治疗领域的重大进展之一。2007年9月,由先灵葆雅公司主办的胶质瘤治疗新策略学术研讨会相继在北京、上海、广州举行,美国M.D.Anderson肿瘤中心神经肿瘤科主任Alfred Yung教授专程参会,并作了恶性胶质瘤化疗新进展的专题报告,国内专家还介绍了泰道国内注册临床研究结果以及胶质瘤诊治实例。
恶性胶质瘤化疗新进展
尽管恶性脑肿瘤特别是脑胶质瘤发病率低于很多其他系统肿瘤,但在临床上仍很常见,而且患者生存期短。在胶质瘤患者的综合治疗中,手术一直是最主要的治疗手段,通过手术切除可以改善预后,提高诊断准确性,此外手术切除得到的组织可供进行分子检测,有望指导今后的个体化治疗。
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越来越多的资料证实,术后有效放疗以及个体化化疗亦是不可或缺的治疗手段。Stewart等进行的一项荟萃分析纳入了12项随机试验共计3004例患者,研究结果总体上支持化疗,同单纯放疗相比,放疗辅助化疗使死亡相对危险降低15%,2年生存率提高5%,较单纯放疗有少许生存优势。
替莫唑胺(TMZ,泰道)是一种新型口服烷化剂,吸收迅速,可穿透血脑屏障,作用于中枢神经系统肿瘤。体外、体内实验及临床试验显示,TMZ对胶质瘤具有高度活性。有3项Ⅱ期临床试验均以胶质母细胞(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)为研究对象,与历史数据库相比,部分患者的无进展生存期延长。
新诊断胶质母细胞瘤
一项探索性Ⅱ期临床试验证实了在分割放疗的同时应用TMZ继之以6个周期的TMZ辅助化疗的临床可行性,并提示该方案的临床效果很有前景。因此欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和加拿大国立癌症研究所(NCIC)临床试验组开展了一项随机、多中心Ⅲ期临床试验,比较了上述联合治疗方案与单一放疗的疗效。该研究结果发表于2005年《新英格兰医学杂志》上。共纳入573例患者,结果显示,中位随访28个月后,放疗+TMZ组中位生存期为14.6个月,单纯放疗组为12.1个月(P<0.001,HR=0.63)。联合治疗使得患者2年生存率由10%提高至26%(图1)。该研究无可争议地表明,在TMZ联合同步放疗后继以最长达6周期的TMZ辅助化疗,可延长患者生存期。同时该研究还提示,MGMT甲基化状态与患者预后以及从TMZ化疗中受益有明显相关性。
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间变星形细胞瘤和间变少突胶质细胞瘤
对于间变性星形细胞瘤(AA),研究表明,放疗增敏并不能带来生存益处,多种治疗手段联合也并不意味着疗效提高。将PCV(甲基苄肼、司莫司汀和长春新碱)方案与卡莫司汀(BCNU)辅助化疗AA的数据进行比较发现,PCV与BCNU相比生存期并无改善,提示PCV方案可能并不是AA的标准推荐化疗方案。
染色体1p/19q杂合性缺失与少突胶质瘤(AO)对化疗的敏感性相关,是一项独立的预后指标。1p/19q杂合性缺失病人对PCV方案100%敏感。有关AO的两项Ⅲ期临床研究(RTOG 9402、EORTC26951)表明,新辅助强化PCV或辅助性PCV化疗均不能延长接受过放疗的单纯或混合性AO患者生存期;虽然能显著延长无进展生存期,但与PCV所致的急性毒性反应相关,而且无进展生存期的延长仅见于1p/19q缺失患者;存在1p/19q缺失的患者生存时间显著长于其他患者,但与最初的治疗无关。即将进行的N0577研究将明确TMZ联合放疗是否较单纯放疗或单纯TMZ治疗具有生存优势,其他相关评估因素包括1p/19q、MGMT启动子甲基化和生活质量/神经认知功能。
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复发恶性胶质瘤
对于复发恶性胶质瘤,以患者6个月无进展生存率作为评价药物有效性的可靠指标,大多数传统药物未显示出确切有效性。2000年的一项Ⅱ期研究表明,同甲基苄肼相比,TMZ能延长复发GBM患者生存期,患者6个月无进展生存率为21%,显著高于甲基苄肼组(8%,P=0.008)。目前研究热点为TMZ联合治疗与靶向治疗,大部分靶向药物与TMZ联合使用疗效并未超过单药,但其中TMZ联合cilengitide和enzastaurin的新方案显示了新希望。近年来相继有一些Ⅱ期研究探讨了细胞增殖抑制剂联合烷化剂治疗复发性GBM的疗效,其中TMZ联合IFN α-2b、沙利度胺、维甲酸、马马司他方案的6个月无进展生存率分别为22%、19%、32%和41%。2007年发表在Clin Cancer Res上的一项研究评估了贝伐单抗联合伊立替康对复发GBM的疗效和安全性。结果显示,患者6个月无进展生存率为38%,6个月总生存率为72%,毒性反应可接受。Yung等曾采用TMZ治疗复发性AA,结果显示,ITT人群中,中位PFS和中位OS分别为5.4个月和13.6个月,6个月和12个月总生存率分别为75%和56%。TMZ二线治疗复发性AO,6个月无进展生存率约为40%~70%。此外,BCNu waters作为局部化疗也被证实有效。
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总之,当前恶性胶质瘤的治疗应致力于进一步改善患者的转归,优化当前制剂和治疗方案,与新型细胞毒性药物和分子治疗的联合应用前景广阔。实验室与临床研究密切配合,是未来个体化治疗的前提。
泰道国内注册临床研究结果
2005年在国内15个医学中心进行了一项泰道对比司莫他汀治疗复发性胶质母细胞瘤(GBM)和间变星形细胞瘤(AA)患者的疗效和安全性的随机、开放、多中心研究,主要目的是评价经常规治疗后复发的多形性GBM或AA患者采用泰道或司莫司汀治疗的未进展生存率与安全性,共入选151例患者。
结果显示,泰道组6个月无进展生存率显示优于司莫司汀组(78.87%对55.88%,P=0.0423),肿瘤客观疗效评估显著优于司莫司汀组(P=0.0060),泰道组与司莫司汀组总的不良事件发生率分别为39.24%和58.46%,两组有显著差异(P=0.0216),两组与药物相关的不良事件发生率分别为29.11%和46.15%(P=0.0349),泰道组显著低于司莫司汀组。该项国内注册临床研究证实了泰道对中国患者的疗效和安全性。
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国内外专家评论
复旦大学附属华山医院周良辅:
脑胶质瘤从发现至今已有一百多年的历史,治疗上仍是手术、放疗和化疗。近二三十年来,技术和仪器的进步带来了疗效的提高。在外科手术方面,技术的提高与影像学诊断新技术(如磁共振成像、CT、PET-CT)、神经导航系统和显微外科技术的应用等相关。三维适形放疗使定位更准确,对正常组织的影响更小,放疗剂量可适当加大。化疗方面,泰道(TMZ)已经国外Ⅲ期临床研究明确证实可提高患者的生存率,并且副作用更少,从而取代了传统化疗药物,并成为新的化疗标准。
美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心Lisa M. DeAngelis:
Stupp等进行的研究(TMZ同步放化疗和辅助化疗治疗胶质母细胞瘤)具有里程碑意义。随着对这一疾病认识的加深和生物学标志物的发现,将对疾病人群进行临床和病理学再分类,从而改善患者预后。, http://www.100md.com