EASD 2007药物研究一粟
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第43届EASD年会上,胰岛素治疗相关生理和药代动力学研究是热点之一,大会还交流了一批胰岛素治疗的临床研究结果。另外,治疗糖尿病的新药研究也引人关注。
胰岛素治疗研究进展
英国纽卡斯尔大学Arutchelvam等研究了1型糖尿病患者运动后血糖的变化,并比较了地特胰岛素、甘精胰岛素和中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)等三种基础胰岛素的作用。结果发现,尽管三种胰岛素治疗者运动后血糖水平相近,但地特胰岛素治疗者运动时和运动后血浆游离胰岛素水平更稳定。
该随机开放交叉研究在2家中心进行,51例患者接受上述胰岛素中的任一种加门冬胰岛素治疗,每治疗阶段持续4周。在每个治疗阶段末,患者在末次餐前胰岛素和基础胰岛素注射6小时后进行运动测试。运动持续30分钟,达标心率为120次/分钟,在3小时内每10分钟监测血糖,此后患者自我监测。
47例患者完成了研究。运动后,三组患者的最低血糖改变情况、血糖达最低时间和血糖曲线下面积(AUC)均无显著差异。但是,与地特胰岛素组和NPH组相比,甘精胰岛素组患者运动后0~150分钟出现轻度低血糖的次数,以及需要进食预防或治疗低血糖的次数均较高。甘精胰岛素组运动后皮质醇最低水平显著高于地特胰岛素组,表明这种低血糖对升糖激素的诱发作用更强。
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意大利佩鲁贾大学Bolli领导的研究小组发现,尽管长效地特胰岛素亲脂性强于人常规胰岛素,但该制剂并不影响脑/下丘脑对正常血糖高胰岛素血症的反应。在正常血糖钳夹试验中,10例非糖尿病受试者接受等效剂量的长效地特胰岛素和人胰岛素5小时输注。最初90分钟内,地特胰岛素组的葡萄糖输注率(GIR)低于人胰岛素组,但试验后期两者无显著差异。两组低血糖自发症状和神经症状、糖原抑制情况以及认知功能均无差异。
奥地利格拉茨医科大学Horvath报告了一项荟萃分析和系统评价结果。分析者比较了胰岛素连续皮下注射(CSII)和每日多次注射(MDI)对1型和2型糖尿病的疗效。共有17项研究(908例患者)符合分析纳入标准,其中11项研究在1990年前进行,仅有3项在2000年后开展。分析表明,与MDI相比,CSII能使1型糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c/HbA1)降低0.63%,但2型糖尿病患者中CSII治疗者HbA1c仅比MDI治疗者降低0.1%。两种疗法低血糖总体发生率相当。
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新药研究小结
新全PPAR增强剂安全有效
PPM-204是一种新的全过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)增强剂。美国Katz等研究了该药对未经治疗的2型糖尿病患者的安全性和初步疗效。
研究共纳入87患者(平均年龄56.6岁,男性53例)。所有患者基线体质指数(BMI)为30.8 kg/m2,空腹血糖158.4 mg/dl。患者随机接受PPM-204(剂量25、75、225 mg/d)、吡格列酮30 mg/d或安慰剂治疗。治疗前和治疗后28天分别进行4小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT),并评价空腹血糖、胰岛素、脂联素和果糖胺水平等疗效或药代动力学参数。安全性评价指标包括水肿情况、体重以及全身体液和细胞外液量。
OGTT期间,PPM-204组患者血糖和胰岛素的校正时间后曲线下面积(AUC/T)呈剂量依赖性下降。与基线相比,25 mg/d、75 mg/d和225 mg/d剂量组血糖AUC/T降幅分别为1.4、10.4、36.5 mg/dl,安慰剂组该指标增加了11.9 mg/dl,吡格列酮组则下降了11.8 mg/dl。25 mg/d、75 mg/d和225 mg/d剂量PPM-204组胰岛素AUC/T分别降低了46.6、28.3、58.6 pmol/L,安慰剂组降低6.9 pmol/L,吡格列酮组降低10.7 pmol/L。治疗28天后,225 mg/d剂量PPM-204组和吡格咧酮组空腹血糖水平显著下降,前者空腹胰岛素水平也显著下降。75 mg/d和225 mg/d剂量PPM-204组脂联素水平分别增加57%和195%,吡格列酮组则增加93%。各组果糖胺水平均无显著变化。研究中4例患者出现水肿,安慰剂组1例,75 mg/d和 225 mg/d剂量PPM-204组分别有2例和1例。未发生严重不良事件。
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异甜菊醇可调节关键基因表达
丹麦阿胡斯大学医院Jeppeson报告,异甜菊醇(Isosteviol,ISV)可作为胰岛素增敏剂用于2型糖尿病治疗。
研究者喂食KKAy糖尿病小鼠ISV或标准口服饲料(对照组)。在研究开始时,ISV组和对照组的空腹血糖和胰岛素无差异。治疗9周后,ISV组血糖水平降低59%,胰岛素水平降低62%,表明胰岛素敏感性增加。实验结束时,ISV组血糖胰岛素指数显著低于对照组,同时血脂降低了74%,体重降低了13%。与对照组比较,ISV组胰岛PDXi、Beta2、GLUT2和ins1基因表达增加,而C/EBPα和11β-HSD-1基因表达减弱,表明ISV能同时调节几种关键基因的表达,增加胰岛素敏感性。
CS-917提供降糖新模式
日本Okuno等发现,果糖1,6二磷酸酶抑制剂CS-917可通过抑制肝糖输出而降低血糖,是糖原异生的限速酶。CS-917可减少禁食后Goto-kakizaki大鼠肝糖生成并抑制肝脏乳酸清除,而二甲双胍则能增加未禁食大鼠胃肠葡萄糖摄取。CS-917可剂量依赖性抑制肝糖原异生,但二甲双胍无此作用。二甲双胍可剂量依赖性加速Caco-2细胞葡萄糖分解,而CS-917则不能改变Caco-2细胞葡萄糖利用。可见,CS-917和二甲双胍通过不同作用机制降低血糖,前者直接抑制糖原异生、减少肝糖输出,而后者则加速胃肠葡萄糖利用。, 百拇医药