头孢曲松20年 新视角、新观点与新发现
20年前,头孢曲松由罗氏制药有限公司研究开发并成功上市,由于其广谱、高效的抗菌活性以及每日一次使用的优点,迅速获得临床医师认可,并成为临床最为常用的抗菌药物之一。值头孢曲松上市20年之际,有关微生物、临床、药学专家从抗菌药物与感染性疾病研究的新观点、新视角对头孢曲松进行了客观评估与深入讨论,为临床用药提供指导,现就头孢曲松高峰论坛资料整理如下,供同行参考。
1 抗菌药物PK/PD与头孢曲松的特点
抗菌药物PK/PD与Monte Carlo 模拟
按照抗菌药物药代动力学/药效动力学(PK/PD)特点,抗菌药物可以分为浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物。对于浓度依赖性抗菌药物,曲线下面积0-24/最低抑菌浓度(AUC0-24/MIC)能较好预测抗菌药物的临床疗效。相反,对于时间依赖性抗菌药物,如β内酰胺类,药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)能较好预测抗菌药物临床疗效。研究表明,预期要取得较好临床疗效,β内酰胺类抗菌药物T>MIC需要超过40%,喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125,氨基糖苷类峰浓度(Cmax)/MIC最好在10以上。但如何利用PK/PD研究成果指导临床实践是至关重要的问题。
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研究发现,群体药代动力学参数为正态分布特征,细菌对抗菌药物的敏感性分布呈现非正态分布特点。如何利用这两种不同数据找到对每例患者适用的概率的研究发现,Monte Carlo 模拟能较好地满足临床需求,利用Monte Carlo模拟可以评价或比较不同抗菌药物在治疗细菌感染时,临床获得成功的可能性。
头孢曲松的PK/PD特点
静脉滴注1 g头孢曲松后, 血药Cmax约为150 mg/L,药物清除半衰期(T1/2)为 6~8 h。从PK/PD角度来看,头孢曲松的这些特点,使其在每日1次给药的情况下能很好满足T>MIC的要求。
Frei等利用Monte Carlo模拟比较头孢曲松 (1 g, QD)、左氧氟沙星(500 mg, QD; 750 mg, QD)、加替沙星(400 mg, QD)对7866株肺炎链球菌(其中青霉素不敏感菌株3273株)获得目标PK/PD的概率,结果发现,头孢曲松对所有细菌达到T>MIC 30%与70%的概率为95%与90%,500 mg左氧氟沙星AUC/MIC在30与60的概率为93%与60%,750 mg时概率为95%与85%,加替沙星为98%与90%。Burgess利用Monte Carlo模拟比较了常用药物对肠杆菌科细菌的目标PK/PD概率(表1),这些结果提示,头孢曲松对临床常见致病菌仍然具有良好应用前景。
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表1 常用抗菌药物对肠杆菌科细菌目标PK/PD值达标概率(%)
抗菌药物抑菌目标杀菌目标
PK/PD值概率*PK/PD值概率*
头孢曲松1 g, QD8178
头孢曲松2 g, QD8482
氨曲南1 g, Q8H8784
氨曲南2 g, Q8H9086
头孢他啶1 g, Q8H8785
头孢他啶2 g, Q8H9585
头孢吡肟1 g, Q12H9388
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头孢吡肟2 g, Q12H9591
哌拉西林/他唑巴坦3.375 g, Q6H8778
哌拉西林/他唑巴坦4.5 g, Q6H8883
替卡西林/克拉维酸3.1 g, Q4H8481
替卡西林/克拉维酸3.1 g, Q6H8174
厄他培南1 g, QD9795
*碳青霉烯、青霉素类、头孢菌素抑菌目标PK/PD参数值分别为T>MIC ≥20%、≥30%、≥40%;杀菌目标参数值分别为≥40%、≥50%、≥70%。
2 临床抗感染指南与头孢曲松的地位
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社区获得性肺炎(CAP)与头孢曲松
CAP是常见感染性疾病,各国专业学会在循证医学基础上制定了各自的临床指南,其中尤以美国感染病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)2007年修订版指南在我国影响较大。该指南按CURB-65原则对CAP患者严重程度进行分类,其中伴有合并症的门诊治疗者、非ICU住院患者、入住ICU但无特殊耐药情况者推荐使用头孢曲松、呼吸喹诺酮、厄他培南,这些药物的共同优点是对肺炎链球菌包括青霉素不敏感株具有良好活性, PK/PD特性优秀,每天1次给药,极为方便,安全性较好。
CAP 常见细菌性病原体包括青霉素中介肺炎链球菌(PISP)对头孢曲松敏感,因此头胞曲松几乎被所有国际指南推荐用于治疗CAP。根据循证医学证据,下列情况首选头孢曲松(或联合阿奇霉素):① 无需监护的重症CAP;② 非假单胞菌G -杆菌感染,且在不需要监护的护理院获得性CAP;③ 疑为肺炎链球菌感染、且有大环内酯类耐药高危因素的严重CAP 伴菌血症患者,以及需要监护的重症CAP,建议使用头孢曲松联合莫西沙星或左氧氟沙星。
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关于呼吸喹诺酮类药物是否作为CAP第一线用药问题长期存在争议,美国疾病预防控制中心(CDC)曾主张此类药物仅限用于β内酰胺类和大环内酯类药物过敏或无效以及高水平青霉素不敏感肺炎链球菌(PRSP)(MIC ≥ 4 mg/L)感染病例。但近年来其指征趋于宽松。目前的倾向性观点是呼吸喹诺酮对肺炎链球菌包括PRSP具有很好的抗菌活性,但重症患者还可能存在其他病原体或某些尚难以预计的临床情况,应用呼吸喹诺酮需要联合β内酰胺类,必要时还可同时联合氨基糖苷类。厄他培南是一种对非发酵菌没有活性的碳青霉烯类抗生素,治疗护理院相关肺炎的临床试验表明,其疗效与头孢曲松及头孢吡肟相仿。目前对本品还缺少经验,其定位亦不十分明确。
院内获得性肺炎(HAP)与头孢曲松
HAP的处理主要参考ATS 2005年颁布的指南。由于发生时间与患者基础状态不同,HAP可以区分为无多重耐药危险因素、早发(住院时间<5天)、非重症患者(Ⅰ组)与晚发或有多重耐药危险因素和所有重症患者(Ⅱ组)两组。Ⅰ组患者主要病原菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感葡萄球菌以及敏感肠杆菌科细菌,推荐药物包括头孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、氨苄西林/舒巴坦、厄他培南等。
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国内由上海中山医院、北京医院、广州中山三院和上海瑞金医院开展的HAP发生时间对病原体构成影响的回顾性队列研究结果证实,早发性HAP病原体以克雷伯杆菌最常见(18.3%),肺炎链球菌(2.4%)和流感嗜血杆菌(4.3%)也占有一定比例,而晚发性HAP则以铜绿假单胞菌(24.2%)和金黄色葡萄球菌(20%)为主,未发现肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。
早发HAP分离出的肺炎病原菌对头孢曲松的总体敏感率高达80%,但晚发性或重症HAP病原菌的耐药率则显著升高。其后在全国14家医院开展的前瞻性研究发现,早发院内获得性下呼吸道感染主要病原菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、其他肠杆菌、金黄色葡萄球菌等,这些细菌对抗菌药物敏感性高,对头孢曲松整体敏感率为78.4%。这些结果反映了头孢曲松在早发性、轻中度HAP经验性治疗中的价值。中华呼吸病学会推荐早发HAP治疗药物首选头孢菌素(二代头孢菌素或不针对假单胞菌的三代头孢菌素),也可以选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂,青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或林可霉素联合氨曲南。
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3 细菌耐药状况
近年来,我国细菌耐药性监测工作已有长足发展,从监测结果来看,我国细菌耐药较为普遍,各种细菌耐药率比较高,特别明显的是我国各地区耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌分离率较高;PRSP呈迅速上升趋势;对喹诺酮耐药大肠埃希菌以及对大环内酯类耐药革兰阳性菌比例极高;耐万古霉素肠球菌出现率低,耐万古霉素葡萄球菌尚未在我国发现。
现有的耐药监测结果虽然对我国感染性疾病治疗以及抗菌药物合理应用具有重要价值,但我们必须看到这些耐药监测中所存在的偏倚问题,客观分析耐药监测结果,有效利用这些结果指导临床实践。
4 临床抗感染治疗的问题
由于血清学或免疫学方法的应用,CAP非典型病原体(肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌)检测阳性率普遍较高,门诊患者阳性率约6%~20%,住院患者为40%。我国近期开展的流行病学调查甚至获得了更高的非典型病原菌分离率。
对CAP患者是否需要常规选择覆盖这些病原体的治疗方案成为争论焦点。IDSA /ATS指南主张经验性治疗常规覆盖非典型病原体,特别是在需要住院治疗的CAP;但是最新发表的荟萃分析和系统评论均不支持这样的观点,尤其是非重症CAP。
原因可能在于:① 肺炎支原体和肺炎衣原体感染诊断不准确,或仅作为自限性或无症状性感染与细菌性病原体合并存在;② 评价临床疗效的时间点选择偏晚,使快速起效的反应没有得到展示;③ 由于诊断所选用的方法,对肺炎支原体和肺炎衣原体在CAP中的作用估计过高。因此,对于非重症CAP单用β内酰胺类、呼吸喹诺酮类均可获得良好治疗效果,但对于重症CAP,或考虑合并军团菌感染者需要覆盖非典型病原体的治疗方案。, 百拇医药
1 抗菌药物PK/PD与头孢曲松的特点
抗菌药物PK/PD与Monte Carlo 模拟
按照抗菌药物药代动力学/药效动力学(PK/PD)特点,抗菌药物可以分为浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物。对于浓度依赖性抗菌药物,曲线下面积0-24/最低抑菌浓度(AUC0-24/MIC)能较好预测抗菌药物的临床疗效。相反,对于时间依赖性抗菌药物,如β内酰胺类,药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)能较好预测抗菌药物临床疗效。研究表明,预期要取得较好临床疗效,β内酰胺类抗菌药物T>MIC需要超过40%,喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125,氨基糖苷类峰浓度(Cmax)/MIC最好在10以上。但如何利用PK/PD研究成果指导临床实践是至关重要的问题。
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研究发现,群体药代动力学参数为正态分布特征,细菌对抗菌药物的敏感性分布呈现非正态分布特点。如何利用这两种不同数据找到对每例患者适用的概率的研究发现,Monte Carlo 模拟能较好地满足临床需求,利用Monte Carlo模拟可以评价或比较不同抗菌药物在治疗细菌感染时,临床获得成功的可能性。
头孢曲松的PK/PD特点
静脉滴注1 g头孢曲松后, 血药Cmax约为150 mg/L,药物清除半衰期(T1/2)为 6~8 h。从PK/PD角度来看,头孢曲松的这些特点,使其在每日1次给药的情况下能很好满足T>MIC的要求。
Frei等利用Monte Carlo模拟比较头孢曲松 (1 g, QD)、左氧氟沙星(500 mg, QD; 750 mg, QD)、加替沙星(400 mg, QD)对7866株肺炎链球菌(其中青霉素不敏感菌株3273株)获得目标PK/PD的概率,结果发现,头孢曲松对所有细菌达到T>MIC 30%与70%的概率为95%与90%,500 mg左氧氟沙星AUC/MIC在30与60的概率为93%与60%,750 mg时概率为95%与85%,加替沙星为98%与90%。Burgess利用Monte Carlo模拟比较了常用药物对肠杆菌科细菌的目标PK/PD概率(表1),这些结果提示,头孢曲松对临床常见致病菌仍然具有良好应用前景。
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表1 常用抗菌药物对肠杆菌科细菌目标PK/PD值达标概率(%)
抗菌药物抑菌目标杀菌目标
PK/PD值概率*PK/PD值概率*
头孢曲松1 g, QD8178
头孢曲松2 g, QD8482
氨曲南1 g, Q8H8784
氨曲南2 g, Q8H9086
头孢他啶1 g, Q8H8785
头孢他啶2 g, Q8H9585
头孢吡肟1 g, Q12H9388
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头孢吡肟2 g, Q12H9591
哌拉西林/他唑巴坦3.375 g, Q6H8778
哌拉西林/他唑巴坦4.5 g, Q6H8883
替卡西林/克拉维酸3.1 g, Q4H8481
替卡西林/克拉维酸3.1 g, Q6H8174
厄他培南1 g, QD9795
*碳青霉烯、青霉素类、头孢菌素抑菌目标PK/PD参数值分别为T>MIC ≥20%、≥30%、≥40%;杀菌目标参数值分别为≥40%、≥50%、≥70%。
2 临床抗感染指南与头孢曲松的地位
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社区获得性肺炎(CAP)与头孢曲松
CAP是常见感染性疾病,各国专业学会在循证医学基础上制定了各自的临床指南,其中尤以美国感染病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)2007年修订版指南在我国影响较大。该指南按CURB-65原则对CAP患者严重程度进行分类,其中伴有合并症的门诊治疗者、非ICU住院患者、入住ICU但无特殊耐药情况者推荐使用头孢曲松、呼吸喹诺酮、厄他培南,这些药物的共同优点是对肺炎链球菌包括青霉素不敏感株具有良好活性, PK/PD特性优秀,每天1次给药,极为方便,安全性较好。
CAP 常见细菌性病原体包括青霉素中介肺炎链球菌(PISP)对头孢曲松敏感,因此头胞曲松几乎被所有国际指南推荐用于治疗CAP。根据循证医学证据,下列情况首选头孢曲松(或联合阿奇霉素):① 无需监护的重症CAP;② 非假单胞菌G -杆菌感染,且在不需要监护的护理院获得性CAP;③ 疑为肺炎链球菌感染、且有大环内酯类耐药高危因素的严重CAP 伴菌血症患者,以及需要监护的重症CAP,建议使用头孢曲松联合莫西沙星或左氧氟沙星。
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关于呼吸喹诺酮类药物是否作为CAP第一线用药问题长期存在争议,美国疾病预防控制中心(CDC)曾主张此类药物仅限用于β内酰胺类和大环内酯类药物过敏或无效以及高水平青霉素不敏感肺炎链球菌(PRSP)(MIC ≥ 4 mg/L)感染病例。但近年来其指征趋于宽松。目前的倾向性观点是呼吸喹诺酮对肺炎链球菌包括PRSP具有很好的抗菌活性,但重症患者还可能存在其他病原体或某些尚难以预计的临床情况,应用呼吸喹诺酮需要联合β内酰胺类,必要时还可同时联合氨基糖苷类。厄他培南是一种对非发酵菌没有活性的碳青霉烯类抗生素,治疗护理院相关肺炎的临床试验表明,其疗效与头孢曲松及头孢吡肟相仿。目前对本品还缺少经验,其定位亦不十分明确。
院内获得性肺炎(HAP)与头孢曲松
HAP的处理主要参考ATS 2005年颁布的指南。由于发生时间与患者基础状态不同,HAP可以区分为无多重耐药危险因素、早发(住院时间<5天)、非重症患者(Ⅰ组)与晚发或有多重耐药危险因素和所有重症患者(Ⅱ组)两组。Ⅰ组患者主要病原菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感葡萄球菌以及敏感肠杆菌科细菌,推荐药物包括头孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、氨苄西林/舒巴坦、厄他培南等。
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国内由上海中山医院、北京医院、广州中山三院和上海瑞金医院开展的HAP发生时间对病原体构成影响的回顾性队列研究结果证实,早发性HAP病原体以克雷伯杆菌最常见(18.3%),肺炎链球菌(2.4%)和流感嗜血杆菌(4.3%)也占有一定比例,而晚发性HAP则以铜绿假单胞菌(24.2%)和金黄色葡萄球菌(20%)为主,未发现肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。
早发HAP分离出的肺炎病原菌对头孢曲松的总体敏感率高达80%,但晚发性或重症HAP病原菌的耐药率则显著升高。其后在全国14家医院开展的前瞻性研究发现,早发院内获得性下呼吸道感染主要病原菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、其他肠杆菌、金黄色葡萄球菌等,这些细菌对抗菌药物敏感性高,对头孢曲松整体敏感率为78.4%。这些结果反映了头孢曲松在早发性、轻中度HAP经验性治疗中的价值。中华呼吸病学会推荐早发HAP治疗药物首选头孢菌素(二代头孢菌素或不针对假单胞菌的三代头孢菌素),也可以选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂,青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或林可霉素联合氨曲南。
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3 细菌耐药状况
近年来,我国细菌耐药性监测工作已有长足发展,从监测结果来看,我国细菌耐药较为普遍,各种细菌耐药率比较高,特别明显的是我国各地区耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌分离率较高;PRSP呈迅速上升趋势;对喹诺酮耐药大肠埃希菌以及对大环内酯类耐药革兰阳性菌比例极高;耐万古霉素肠球菌出现率低,耐万古霉素葡萄球菌尚未在我国发现。
现有的耐药监测结果虽然对我国感染性疾病治疗以及抗菌药物合理应用具有重要价值,但我们必须看到这些耐药监测中所存在的偏倚问题,客观分析耐药监测结果,有效利用这些结果指导临床实践。
4 临床抗感染治疗的问题
由于血清学或免疫学方法的应用,CAP非典型病原体(肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌)检测阳性率普遍较高,门诊患者阳性率约6%~20%,住院患者为40%。我国近期开展的流行病学调查甚至获得了更高的非典型病原菌分离率。
对CAP患者是否需要常规选择覆盖这些病原体的治疗方案成为争论焦点。IDSA /ATS指南主张经验性治疗常规覆盖非典型病原体,特别是在需要住院治疗的CAP;但是最新发表的荟萃分析和系统评论均不支持这样的观点,尤其是非重症CAP。
原因可能在于:① 肺炎支原体和肺炎衣原体感染诊断不准确,或仅作为自限性或无症状性感染与细菌性病原体合并存在;② 评价临床疗效的时间点选择偏晚,使快速起效的反应没有得到展示;③ 由于诊断所选用的方法,对肺炎支原体和肺炎衣原体在CAP中的作用估计过高。因此,对于非重症CAP单用β内酰胺类、呼吸喹诺酮类均可获得良好治疗效果,但对于重症CAP,或考虑合并军团菌感染者需要覆盖非典型病原体的治疗方案。, 百拇医药