从2007年ADA指南看糖尿病患者的抗血小板治疗
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美国糖尿病学会(ADA)第67届年会于2007年6月22~26日在美国芝加哥召开,与会者对糖尿病及各种并发症的防治策略进行了深入探讨,其中关于糖尿病患者如何进行抗血小板治疗的讨论尤为热烈。2007年ADA最新颁布的指南强调,抗血小板治疗对糖尿病大血管并发症的预防具有重要作用,并强烈推荐糖尿病患者应用阿司匹林一级和二级预防心脑血管事件。
糖尿病一直是全球关注的健康问题。根据2003年世界各地区报告的数据显示,大部分地区糖尿病患病率都在10%左右。截止目前,全球糖尿病总人数已达2.46亿。国际糖尿病联盟(IDF)根据目前的患病率和发病率推算,2025年全球糖尿病患病总人数将达到3.48亿1。糖尿病的蔓延已严重威胁人类健康,而其巨大危害在于各种急慢性并发症。
大血管并发症是糖尿病患者死亡的主要原因,75%的糖尿病患者最终死于血栓性疾病(冠心病及脑梗死)。研究发现,糖尿病人群血栓性疾病死亡率比血糖正常者增高2~2.5倍。West-East研究2对既往无心肌梗死的单纯糖尿病患者及无糖尿病但已发生过心肌梗死的患者进行观察,随访7年后发现,两组患者心肌梗死死亡率相似。美国国家胆固醇教育计划的成人治疗专家组Ⅲ(ATPⅢ)在2001年发布了关于成人胆固醇干预指南,指南中明确提出“糖尿病是冠心病的等危症”。因此,血栓性疾病的防治是改善糖尿病患者预后的重要治疗措施之一。
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孙思邈早在1500年前就提出“上医医未病之病”,说明治疗疾病重在预防。动脉粥样硬化斑块破裂,血小板聚集,最终形成血栓,是导致血栓性事件的关键环节,因此抗血小板治疗在心血管疾病的防治中起着重要作用。阿司匹林抑制环氧化酶,阻断血栓素A2的形成,抑制血小板聚集,防止血栓形成,是防治心脑血管疾病的基石,也是目前唯一有明确证据并被指南强烈推荐用于心血管疾病一级预防的抗血小板药物。
糖尿病患者是心血管疾病一级预防中最重要的人群。迄今为止,已有多项研究证实,阿司匹林可有效预防糖尿病患者的心脑血管事件(图1)。1989年的内科医师健康研究(PHS)3是阿司匹林一级预防领域的里程碑式研究。由于研究对象为2万多名美国临床医生,因此被公认为是一项令人信服的随机对照临床研究。糖尿病亚组分析显示,阿司匹林组首次致死性心梗发生率下降高达61%。1992年糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)4的结果再次证实了阿司匹林在糖尿病患者心血管疾病一级预防中的作用。研究共纳入3711例1型和2型糖尿病患者,随访5年,结果显示,阿司匹林组心肌梗死危险下降达28%。1998年高血压最适研究(HOT)5中,糖尿病亚组1501例患者接受平均3.8年的观察。结果显示,阿司匹林使糖尿病合并高血压患者心肌梗死风险下降36%,主要心血管事件风险下降15%,未发现中枢神经系统出血和严重出血事件显著增加。2005年女性健康研究(WHS)6是针对美国女性医务工作者的研究,观察期长达10年。结果显示,阿司匹林使脑梗死风险下降24%,其中糖尿病亚组脑梗死风险下降高达58%,获益显著高于总体人群。
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基于以上循证医学证据,2007年ADA糖尿病防治指南7推荐,患2型糖尿病(A级证据)或1型糖尿病(C级证据),伴有以下任何一项高危因素者,应用阿司匹林75~162 mg/d一级预防心脑血管疾病。其中高危因素包括年龄>40岁、吸烟、肥胖、高血压(130/80 mmHg)、血脂异常、微量或明显蛋白尿、冠心病家族史。对于30~40岁的糖尿病患者,尤其是伴有其他心血管危险因素者,考虑应用阿司匹林(E级证据)。解读以上指南内容可以得出以下结论:40岁以上糖尿病患者如无禁忌证应该使用阿司匹林;30~40岁糖尿病患者,如合并任何一项心血管危险因素也应该使用阿司匹林;考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管危险因素,因此如无禁忌,30岁以上糖尿病患者均应该使用阿司匹林。
多数糖尿病患者合并心血管疾病,因此对于糖尿病患者,心血管疾病的二级预防同样重要。2002年发表的抗血栓临床协作组(ATC)荟萃分析是关于抗血小板药物二级预防心脑血管事件的荟萃分析8,包括287项随机对照研究中的135000例患者,其中2/3的试验都应用阿司匹林。分析结果显示,阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4,非致死性心梗风险下降约1/3,非致死性卒中风险下降约1/4,血管性死亡风险下降约1/6。因此,ADA指南推荐:对于已经具有心脑血管疾病病史的糖尿病患者,应用阿司匹林75~162 mg/d二级预防心血管疾病(A级证据)。
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除阿司匹林外,糖尿病患者是否可以应用其他抗血小板药物呢?2007年ADA指南7指出:其他抗血小板药物可作为替代治疗药物用于以下几类高危患者,如阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、最近有胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者(E级证据)。联合抗血小板治疗方面,近年来CURE、PCI-CURE、CLARITY、CREDO等试验均证实,对于急性冠脉综合征及接受介入治疗的患者,联合使用抗血小板药物有利于进一步降低心血管事件,因此ADA指南推荐:与其他抗血小板药物联合治疗(如阿司匹林+氯吡格雷)可用于治疗严重和进展性心血管疾病(C级证据)。
对年轻糖尿病患者应用阿司匹林的问题,一直存有争议。由于21岁以下人群使用阿司匹林与Reye综合征风险增加有一定相关性,因此指南不推荐此类人群应用阿司匹林。同时指南指出,目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林的研究资料(E级证据)。
阿司匹林的安全性也是临床医师关注的问题。1998年发表于JAMA的一篇文章对阿司匹林出血副作用进行荟萃分析12,结果显示,就二级预防而言,使用阿司匹林的获益大约是风险的30~50倍。2006年关于阿司匹林导致消化道大出血的荟萃分析13显示,与安慰剂相比,阿司匹林使每千人每年增加1.2例消化道大出血,而颅内出血并无增加。崔丽英等14对1986年至2003年在协和医院神经内科住院的一过性脑缺血发作(TIA)患者进行回顾性分析发现,小剂量阿司匹林不增加颅内出血风险。ETDRS研究15显示,糖尿病伴眼部血管病变患者应用阿司匹林未增加眼部出血的发生。2004年Victor等16荟萃分析了50项临床试验共338191例患者,评估各类抗血小板药物的出血风险。结果显示,小剂量阿司匹林相对安全性最佳,出血发生率低于大剂量阿司匹林(>325 mg/d)、氯吡格雷和糖蛋白受体抑制剂(图2)。
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已有证据显示,阿司匹林具有良好的疗效和安全性,但只有规范使用阿司匹林才能在临床工作中获得最好的效果。ATC荟萃分析显示,阿司匹林长期服用的最佳剂量是75~150 mg/d,较小剂量阿司匹林(<75 mg)的获益没有统计学差异,增加剂量也未增加阿司匹林的疗效。在剂型方面,肠溶阿司匹林能显著降低胃肠道不良反应,是长期使用的最佳选择。在服药时间方面,2007年一项针对美国注册护士长达24年的随访研究17显示,长期使用阿司匹林使心血管死亡、卒中或心肌梗死风险各降低38%,因此,如无禁忌证,阿司匹林应该长期应用。药物经济学方面,Marshall等对照研究了多种心血管药物,结果显示,使用阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果的花费分别为阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。作为一个发展中国家,如何让阿司匹林这一价廉物美的药物更好地服务于大众,是每位医生肩负的责任。
尽管阿司匹林已经有100多年历史,但是人们对它的探索还在继续,目前正在进行的专门针对糖尿病患者的阿司匹林一级预防疗效研究包括ASCEND、J-PAD和POPODAD。其中无症状性糖尿病动脉疾病进展预防(POPADAD)试验已经结束,其结果将于近期公布。我们期待这些试验结果能进一步明确阿司匹林在糖尿病患者中的治疗地位,使阿司匹林更多、更好地服务于人类健康。(参考文献从略), 百拇医药