晚期及复发性宫颈癌化学治疗进展
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宫颈癌是仅次于乳腺癌的常见妇科恶性肿瘤,每年约有50万新发病例,导致20~30万例患者死亡。在一些发展中国家,宫颈癌发病率居首位,而在北美和欧洲等发达国家,其发病率较低。在我国,宫颈癌在妇科恶性肿瘤中居第一位,每年新发病例13.5万,约8万例患者死亡。
对于晚期(ⅣB)宫颈癌患者,无论采用何种手段都无法根治,姑息性化疗是主要治疗手段。对晚期及复发性宫颈癌治疗有效率>15%的药物主要有:顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、异环磷酰胺(IFEX)、阿霉素、托泊替康(和美新)、伊立替康和长春花碱等。其中,顺铂是最常用药物,单药顺铂50 mg/m2为常用方案。
从80年代起,妇科肿瘤学组(GOG)针对晚期及复发性宫颈癌进行了一系列Ⅲ期临床试验,旨在寻找最佳治疗方案。
GOG-26C试验(1981年)
在34例宫颈癌患者中,顺铂50 mg/m2单药化疗可获得38%的缓解率,据此,每3周50 mg/m2顺铂静脉滴注成为晚期宫颈癌的标准治疗方案。
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GOG-43试验 (1985年)
研究纳入497例患者,比较了顺铂50 mg/m2、100 mg/m2 以及20 mg/m2 连续5天3种给药方案的疗效。结果显示,3个治疗组的有效率分别为 21%、31%和 25%,患者中位生存期分别为7.1、7.0和 6.1个月。大剂量顺铂(100 mg/m2)组和5天给药组都未显示出生存优势,故顺铂50 mg/m2是最佳治疗方案。
GOG-64试验 (1989年)
研究纳入331例患者,比较了顺铂快速给药和24小时持续给药两种方案的疗效。结果显示,两组有效率分别为 18%和18% ,中位生存期分别为6.2个月和6.4个月。表明快速给药法和24小时持续给药法的疗效无差异。
GOG-77试验 (1989年)
, 百拇医药 纳入394例患者,比较了卡铂和异丙铂治疗晚期及复发性宫颈癌的疗效。结果显示,两组有效率分别为 15% 和 11% ,中位生存期分别为6.2个月和5.5个月。表明卡铂和异丙铂治疗晚期及复发性宫颈癌的疗效不优于顺铂。
以上3项试验表明,顺铂的不同给药方法,或其他铂类的疗效都不优于顺铂单药,3周顺铂单药50 mg/m2方案是治疗晚期宫颈癌的标准方案(表1)。
从90年代开始,联合治疗方案的疗效是否可以超越顺铂单药成为了研究重点。
GOG-110试验 (1997年)
研究纳入454例患者,比较了顺铂50 mg/m2、50 mg/m2(d1)+二溴脱氧己六醇(MTL)180 mg/m2(d2~d6) 和IFEX 5 g/m2+顺铂50 mg/m2+美司钠6 g/m2 3种含顺铂方案治疗晚期及复发性宫颈癌的疗效。结果显示,3组有效率分别为 18%、21%和31% ,中位生存期分别为8.0、7.3 和 8.3个月(表1)。表明,联合方案提高了晚期及复发性宫颈癌的治疗有效率,但是未延长患者的生存时间。
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GOG-149试验 (2002年)
研究纳入287例患者,比较了IFEX 5 g/m2+顺铂50 mg/m2+美司钠6 g/m2、博莱霉素(30 U)+IFEX 5 g/m2+顺铂50 mg/m2+美司钠6 g/m2两种含顺铂方案治疗晚期及复发性宫颈癌的疗效。结果显示,两组有效率分别为 32%和31% ,中位生存期分别为8.4个月和 8.5个月(表1)。与单药方案相比,3药联合方案提高了晚期及复发性宫颈癌的疗效,但3药联合方案也未延长患者的生存时间。
GOG-169试验(2004年)
紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌一线治疗的金标准,紫杉醇联合顺铂在宫颈癌治疗中是否也处于类似地位呢?GOG进行了一项Ⅲ期临床试验,以了解紫杉醇联合顺铂对晚期及复发性宫颈癌的疗效。
研究纳入264例患者,比较了单药顺铂50 mg/m2与紫杉醇135 mg/m2联合顺铂50 mg/m2 的疗效。结果显示,两组有效率分别为19% 和6% ,紫杉醇联合顺铂治疗有效率显著提高,但在生存期随访中发现,两组中位生存期分别为8.8个月和9.7个月(P>0.05)(图1)。并且,与顺铂单药治疗组相比,联合治疗组不良反应明显增多,两组3~4度中性粒细胞减少发生率分别为67%和3%,3~4度贫血发生率分别为28%对13%。表明联合治疗方案提高了晚期及复发性宫颈癌的疗效,但是仍未提高患者的生存时间。
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对于晚期及复发性宫颈癌,紫杉醇联合铂类未能获得其在晚期卵巢癌中的疗效和地位。
GOG-179试验(2005年)
盐酸托泊替康(和美新)是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合,从而阻碍断裂的DNA单链重新连接,使细胞丧失DNA复制能力,进而导致细胞死亡。作为一种新型抗肿瘤药物,和美新单药即显示出良好的抗肿瘤活性。1996年,和美新单药被FDA批准为卵巢癌二线标准治疗药物,1998年被FDA批准用于小细胞肺癌的二线治疗。
一项针对晚期及复发性宫颈癌的Ⅱ期临床研究显示,32例可评估的患者接受和美新 0.75 mg/m2(d1、d2 和d 3)联合顺铂50 mg/m2(d1)3周疗法的完全缓解率(CR)为 9%(3例),部分缓解率为 19%(6例),中位生存期达10个月。表明和美新联合顺铂在晚期及复发性宫颈癌中有良好的抗癌疗效,并有延长生存期的趋势。因此,GOG开始了Ⅲ期临床试验——GOG-179。
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研究纳入356例患者,比较了单药顺铂50 mg/m2与和美新 0.75 mg/m2(d1、d2 和d3)联合顺铂50 mg/m2(d1)3周疗法的疗效。结果显示,两组的CR分别为 3% 和 10.4% ,总缓解率分别为13%和 26.7%(P=0.004)。中位无进展生存期为2.9 个月和4.6个月(P=0.014),中位生存期为6.5个月 和 9.4个月 (P=0.017)(图2)。
在晚期及复发性宫颈癌治疗中,和美新联合顺铂是唯一与单药顺铂相比既提高有效率,同时又延长患者生存时间的联合治疗方案。
同时,和美新联合顺铂组的不良反应在预期范围内。3~4度中性粒细胞减少发生率为74%,3~4度贫血发生率为40%。非血液学不良反应与顺铂组无差异。分层分析显示,患者既往是否接受过放疗和含顺铂方案化疗以及确诊到复发间隔时间会影响患者的生存时间。
GOG-179试验证明,和美新与顺铂联合用药与顺铂单药治疗相比,可延长患者的生存期,同时血液学不良反应风险增高。因此有必要对两组患者的生活质量进行评估和比较。在开始治疗到随机分组的9个月中的4个时间点,所有生存患者各完成一套包含67个问题的生活质量评估问卷。评估工具包括以下4方面:癌症治疗的综合评估、神经毒性量表、疼痛评估、患者整体生存质量单一项目形象化量表的评估。结果显示,两个治疗组在4个时间点的生活质量均无显著差异。和美新治疗所致不良事件并未影响患者生活质量。
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据此,2006年FDA批准了和美新联合顺铂用于晚期宫颈癌的治疗。这是目前FDA批准的用于晚期及复发性宫颈癌的唯一方案。
目前,针对晚期及复发性宫颈癌的研究还在进行中,一项研究含铂类二联方案之间差异的试验(GOG-204)正在进行,和美新联合顺铂不同给药方法的比较也是研究重点之一。同时,我们也期待有更新的分子靶向药物出现,为晚期宫颈癌的治疗带来新希望。
表1 晚期及复发性宫颈癌的Ⅲ期研究
试验药物有效率 中位生存期(月)
GOG-43 (1985)顺铂50 mg/m221% 7.1
(n=497)顺铂 100 mg/m231% 7.0
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顺铂 20 mg/m2×5d25% 6.1
GOG-64 (1989)顺铂快速给药18% 6.2
(n=331)顺铂 24小时给药18% 6.4
GOG-77 (1989)卡铂15% 6.2
(n=394)异丙铂11% 5.5
GOG-110 (1997)顺铂18%8.0
(n=454)顺铂/MTL21%7.3
顺铂/IFEX31%8.3
GOG-149 (2002)顺铂/IFEX32%8.4
(n=287)顺铂/IFEX/博莱霉素31%8.5, 百拇医药