纵览肺癌小分子靶向治疗动态——第14届欧洲癌症大会(ECCO 2007)相关内容报道
第14届欧洲癌症大会(ECCO)于2007年9月23日-27日在西班牙巴塞罗那市召开。共有约14000名专家、学者参加了本届年会,成为欧洲历史上举办的最大一次肿瘤盛会。由于环境污染日益严重,全球的肺癌发病率也在不断攀升,已经成为威胁人类健康的主要杀手。关于肺癌尤其是肺癌的小分子靶向治疗,是本次会议讨论的热点话题。
探讨优化厄洛替尼(特罗凯,Tarceva)靶向治疗策略
近年来,肺癌的分子靶向治疗取得了较大进展,靶向治疗新药不断涌现,在临床试验或正式临床应用中取得了鼓舞人心的结果,其中特罗凯 —— 一种口服小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR-TK) 抑制剂,与EGFR-TK区ATP结合袋结合的亲和力更高、特异性更强。Shpherd FA等的研究(BR.21)结果显示,与安慰剂相比,特罗凯可显著改善非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总体生存率(HR=0.73,P=0.001)(图1)。(N Engl Med J 2005, 353:123)
, 百拇医药
该研究结果受到众多肿瘤学家的广泛关注,而且所有亚组患者都能从特罗凯的这种靶向治疗中受益。在本次大会上,关于如何更优化特罗凯的靶向治疗方案,让患者从特罗凯的治疗中最大程度地受益,成为与会专家们讨论的热点。
特罗凯引领肺癌靶向治疗的生物标志物研究
特罗凯以肿瘤细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,通过与EGFR结合,不仅可抑制肿瘤的血管新生,还可抑制肿瘤细胞增生,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,降低肿瘤的黏附性,增加肿瘤对化疗药物的敏感性。特罗凯的药物作用机制表明,EGFR是特罗凯靶向治疗中一个非常重要的环节,而且超过80%的肺癌患者都存在EGFR高表达。因此,某些EGFR相关的生物标志物可能有助于指导特罗凯的更优化治疗。
可能预示从特罗凯治疗中获益的生物学标志物如下:
◆EGFR蛋白或EGFR mRNA高表达;
, 百拇医药
◆EGFR的基因拷贝数;
◆EGFR的基因突变数;
◆KRAS的基因突变数;
◆EGFR下游信号系统的相关标志物,如pMAPK和pAKT;
◆EGFR配体。
目前关于特罗凯生物标志物的研究主要集中在EGFR蛋白表达的免疫组化法(IHC)检测、EGFR基因的荧光原位杂交法 (FISH) 检测和EGFR基因突变的检测上。
德国汉堡医院的Martin Reck教授通过BR.21研究数据进一步向与会专家和学者介绍了EGFR蛋白表达(IHC)、EGFR基因扩增(FISH)和EGFR基因变突用于指导特罗凯靶向治疗的可能性。BR.21研究结果显示,EGFR表达阳性、基因扩增和突变的患者可从特罗凯治疗中获得更大的生存益处,虽然交叉统计分析显示,这种受益程度与EGFR表达阴性、基因不扩增和野生型患者相比尚未达到显著差异。研究者认为造成这种疗效未达显著差异的原因可能与几乎所有亚组患者均能从特罗凯治疗中获益有关。为此,目前还不能确定真正可预测特罗凯疗效的生物标志物,尚有待更大规模的前瞻性临床研究进一步证实。也正是基于这样的原因,目前关于特罗凯靶向治疗生物标志物的研究也越来越多。截至本届欧洲癌症大会,正在进行中的相关研究包括:RADIANT、美国Ⅱ期一线治疗研究、TIE、FASTACT、TRUST等。
, 百拇医药
赫赛汀模式给我们的启示
荷兰阿姆斯特丹医学中心Marc van de Vijver教授参照乳腺癌治疗中的曲妥珠单抗(赫赛汀,Herceptin)模式(图2),重点分析了可能用于指导特罗凯临床治疗的检测EGFR蛋白表达水平(IHC)和EGFR扩增(FISH)的可行性。
IHC是病理实验室常规使用的一种检测方法,需要严格的操作流程,而且是一种半定量的检测方法,不一定适合用于特罗凯靶向治疗; FISH是乳腺癌HER2检测广泛应用后得到大力推广的一种检查方法,虽然这种检测的评分比较客观,但不同实验室间的检查结果可比性却受到质疑。Marc van de Vijver教授还和与会者讨论了检测EGFR基因突变如外显子19和21的可行性。Marc van de Vijver教授总结到,特罗凯靶向治疗生物标志物的发掘和建立是一个复杂而漫长的过程,一旦出现这样的标志物,一定会像HER2检测对赫赛汀治疗具有指导意义一样,也将给特罗凯靶向治疗带来巨大的益处。
, 百拇医药
突破NSCLC治疗瓶颈,
批准贝伐单抗联合铂类用于NSCLC一线治疗
在本届欧洲癌症大会上的另外一个热点就是讨论贝伐单抗(Avastin)治疗NSCLC。NSCLC从铂类单药治疗到两种药物联合治疗,截至上世纪90年代其疗效已进入平台期,中位生存期一直未能突破1年大关。一项大型Ⅲ期临床研究(E4599)已经证明,贝伐单抗加用含铂类的联合方案一线治疗NSCLC已经能够突破中位生存期1年的极限,显著延长患者的生存时间(图3)。
E4599研究
研究设计
该研究纳入878例未经治疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。所有患者被随机分为卡铂+紫杉醇组(CP组,n=444)和贝伐单抗组(n=434组)。CP组患者接受卡铂和紫杉醇治疗直至疾病进展;贝伐单抗组患者在接受卡铂和紫杉醇治疗的基础上再联合贝伐单抗15 mg/kg,每3周1次,直至疾病进展。
, 百拇医药
研究结果
结果显示,CP组患者的中位生存时间为10.3个月,贝伐单抗组为12.3个月,(HR=0.79,95%CI为0.67-0.92,P=0.003)。
AVAiL研究
在欧洲进行的另一项关于贝伐单抗的大型临床研究——AVAiL研究也显示了同样的研究结果,与安慰剂对照组相比,贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg联合铂类一线治疗NSCLC可以显著延长无进展生存期(PFS),改善客观缓解率和疾病控制率(图4)。
研究设计
研究纳入1043例未经治疗的ⅢB或Ⅳ期或复发NSCLC患者。研究者将患者随机分为3组:贝伐单抗7.5 mg/kg+顺铂+吉西他滨(n=345),安慰剂+顺铂+吉西他滨(n=347)和贝伐单抗15 mg/kg+顺铂+吉西他滨(n=351)。
, 百拇医药
研究结果
研究结果显示,与安慰剂组相比(治疗应答率为20%),贝伐单抗7.5 mg/kg+顺铂+吉西他滨组和贝伐单抗15 mg/kg+顺铂+吉西他滨组患者的治疗应答率分别为34%和30%(P<0.001和P=0.0017)。
正是基于上述临床研究结果,美国FDA于2006年批准贝伐单抗用于NSCLC治疗;随后欧盟于2007年8月24日批准贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg联合铂类用于NSCLC的一线治疗。
在本次大会上,众多专家还就贝伐单抗耐受性、生物标志物等相关问题进行了深入讨论。很多学者都认为贝伐单抗联合铂类的治疗将会成为NSCLC的标准治疗方案。随着肺癌靶向治疗研究的不断进展,表皮生长因子受体抑制剂在晚期NSCLC治疗中的地位获得了进一步确立。贝伐单抗联合含铂类的双药策略已成为晚期非鳞癌、无脑转移和咯血NSCLC患者的标准一线治疗方案。, 百拇医药
探讨优化厄洛替尼(特罗凯,Tarceva)靶向治疗策略
近年来,肺癌的分子靶向治疗取得了较大进展,靶向治疗新药不断涌现,在临床试验或正式临床应用中取得了鼓舞人心的结果,其中特罗凯 —— 一种口服小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR-TK) 抑制剂,与EGFR-TK区ATP结合袋结合的亲和力更高、特异性更强。Shpherd FA等的研究(BR.21)结果显示,与安慰剂相比,特罗凯可显著改善非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总体生存率(HR=0.73,P=0.001)(图1)。(N Engl Med J 2005, 353:123)
, 百拇医药
该研究结果受到众多肿瘤学家的广泛关注,而且所有亚组患者都能从特罗凯的这种靶向治疗中受益。在本次大会上,关于如何更优化特罗凯的靶向治疗方案,让患者从特罗凯的治疗中最大程度地受益,成为与会专家们讨论的热点。
特罗凯引领肺癌靶向治疗的生物标志物研究
特罗凯以肿瘤细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,通过与EGFR结合,不仅可抑制肿瘤的血管新生,还可抑制肿瘤细胞增生,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,降低肿瘤的黏附性,增加肿瘤对化疗药物的敏感性。特罗凯的药物作用机制表明,EGFR是特罗凯靶向治疗中一个非常重要的环节,而且超过80%的肺癌患者都存在EGFR高表达。因此,某些EGFR相关的生物标志物可能有助于指导特罗凯的更优化治疗。
可能预示从特罗凯治疗中获益的生物学标志物如下:
◆EGFR蛋白或EGFR mRNA高表达;
, 百拇医药
◆EGFR的基因拷贝数;
◆EGFR的基因突变数;
◆KRAS的基因突变数;
◆EGFR下游信号系统的相关标志物,如pMAPK和pAKT;
◆EGFR配体。
目前关于特罗凯生物标志物的研究主要集中在EGFR蛋白表达的免疫组化法(IHC)检测、EGFR基因的荧光原位杂交法 (FISH) 检测和EGFR基因突变的检测上。
德国汉堡医院的Martin Reck教授通过BR.21研究数据进一步向与会专家和学者介绍了EGFR蛋白表达(IHC)、EGFR基因扩增(FISH)和EGFR基因变突用于指导特罗凯靶向治疗的可能性。BR.21研究结果显示,EGFR表达阳性、基因扩增和突变的患者可从特罗凯治疗中获得更大的生存益处,虽然交叉统计分析显示,这种受益程度与EGFR表达阴性、基因不扩增和野生型患者相比尚未达到显著差异。研究者认为造成这种疗效未达显著差异的原因可能与几乎所有亚组患者均能从特罗凯治疗中获益有关。为此,目前还不能确定真正可预测特罗凯疗效的生物标志物,尚有待更大规模的前瞻性临床研究进一步证实。也正是基于这样的原因,目前关于特罗凯靶向治疗生物标志物的研究也越来越多。截至本届欧洲癌症大会,正在进行中的相关研究包括:RADIANT、美国Ⅱ期一线治疗研究、TIE、FASTACT、TRUST等。
, 百拇医药
赫赛汀模式给我们的启示
荷兰阿姆斯特丹医学中心Marc van de Vijver教授参照乳腺癌治疗中的曲妥珠单抗(赫赛汀,Herceptin)模式(图2),重点分析了可能用于指导特罗凯临床治疗的检测EGFR蛋白表达水平(IHC)和EGFR扩增(FISH)的可行性。
IHC是病理实验室常规使用的一种检测方法,需要严格的操作流程,而且是一种半定量的检测方法,不一定适合用于特罗凯靶向治疗; FISH是乳腺癌HER2检测广泛应用后得到大力推广的一种检查方法,虽然这种检测的评分比较客观,但不同实验室间的检查结果可比性却受到质疑。Marc van de Vijver教授还和与会者讨论了检测EGFR基因突变如外显子19和21的可行性。Marc van de Vijver教授总结到,特罗凯靶向治疗生物标志物的发掘和建立是一个复杂而漫长的过程,一旦出现这样的标志物,一定会像HER2检测对赫赛汀治疗具有指导意义一样,也将给特罗凯靶向治疗带来巨大的益处。
, 百拇医药
突破NSCLC治疗瓶颈,
批准贝伐单抗联合铂类用于NSCLC一线治疗
在本届欧洲癌症大会上的另外一个热点就是讨论贝伐单抗(Avastin)治疗NSCLC。NSCLC从铂类单药治疗到两种药物联合治疗,截至上世纪90年代其疗效已进入平台期,中位生存期一直未能突破1年大关。一项大型Ⅲ期临床研究(E4599)已经证明,贝伐单抗加用含铂类的联合方案一线治疗NSCLC已经能够突破中位生存期1年的极限,显著延长患者的生存时间(图3)。
E4599研究
研究设计
该研究纳入878例未经治疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。所有患者被随机分为卡铂+紫杉醇组(CP组,n=444)和贝伐单抗组(n=434组)。CP组患者接受卡铂和紫杉醇治疗直至疾病进展;贝伐单抗组患者在接受卡铂和紫杉醇治疗的基础上再联合贝伐单抗15 mg/kg,每3周1次,直至疾病进展。
, 百拇医药
研究结果
结果显示,CP组患者的中位生存时间为10.3个月,贝伐单抗组为12.3个月,(HR=0.79,95%CI为0.67-0.92,P=0.003)。
AVAiL研究
在欧洲进行的另一项关于贝伐单抗的大型临床研究——AVAiL研究也显示了同样的研究结果,与安慰剂对照组相比,贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg联合铂类一线治疗NSCLC可以显著延长无进展生存期(PFS),改善客观缓解率和疾病控制率(图4)。
研究设计
研究纳入1043例未经治疗的ⅢB或Ⅳ期或复发NSCLC患者。研究者将患者随机分为3组:贝伐单抗7.5 mg/kg+顺铂+吉西他滨(n=345),安慰剂+顺铂+吉西他滨(n=347)和贝伐单抗15 mg/kg+顺铂+吉西他滨(n=351)。
, 百拇医药
研究结果
研究结果显示,与安慰剂组相比(治疗应答率为20%),贝伐单抗7.5 mg/kg+顺铂+吉西他滨组和贝伐单抗15 mg/kg+顺铂+吉西他滨组患者的治疗应答率分别为34%和30%(P<0.001和P=0.0017)。
正是基于上述临床研究结果,美国FDA于2006年批准贝伐单抗用于NSCLC治疗;随后欧盟于2007年8月24日批准贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg联合铂类用于NSCLC的一线治疗。
在本次大会上,众多专家还就贝伐单抗耐受性、生物标志物等相关问题进行了深入讨论。很多学者都认为贝伐单抗联合铂类的治疗将会成为NSCLC的标准治疗方案。随着肺癌靶向治疗研究的不断进展,表皮生长因子受体抑制剂在晚期NSCLC治疗中的地位获得了进一步确立。贝伐单抗联合含铂类的双药策略已成为晚期非鳞癌、无脑转移和咯血NSCLC患者的标准一线治疗方案。, 百拇医药