应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取液技术规范研究中一些问题的探讨
应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取液技术规范研究中一些问题的探讨
摘要:大孔吸附树脂工艺是推进我国中药现代化产业的一项重要新技术，其在我国的发展虽已有廿余年
历史，但仍存在较多值得探索的问题，本文根据作者在这方面进行研究的体会，从将大孔树脂工艺用于中药
新药的研制生产和中药新药审评两方面讨论了下迷问题，即大孔树脂的应用规范、大孔树脂的安全性、药用
树脂及注射剂专用树脂、树脂再生等。作者并鱿通过祈药审批政策以促进大孔树脂技术在我国的技术进步
方面提出了建议。
关键词;大孔吸附树脂，应用技术规范,技术要点,新药审评
根据SDA关于大孔吸附树脂(以下简称大孔树脂或树脂)用于中药提取液文件要求的精神，在四川省科
委和国家科委十五攻关两项基金的资助下，在我所原有有关大孔树脂研究的基础上，我们对应用大孔吸附树
脂于中药提取液分离纯化的技术规范(以下简称规范)做了一些工作，现回报如下。
1“规范”建立的技术要求
1.1 提取液所含中药主要有效部位、成分的研究
该研究(文献及试验)结果是树脂种类选择的一个重要依据
1.2 大孔树脂种类及型号的选择
1.3 大孔树脂技术参数的选择
1.4 树脂的预处理
1.5 中药提取液的准备
1.6 吸附容量的测定
1.7 解吸附溶剂的研究及解吸附率的测定
1.8 技术条件的研究— 吸附动力学和洗脱(解吸附)动力学的研究和工艺条件优选
1.9 复验试验及中试
1.10 大孔树脂的再生及某些参数(吸附容量、解吸附率??)的再测定(树脂使用寿命的确定)
2 关于大孔树脂的安全性
虽然大孔树脂在理论上是不可降解的惰性高分子物质，具有较大的生物安全性，但由于合成大孔树脂所
用原料往往具有一定或较大毒性，而合成反应本身一是可将原料包裹在树脂内，二是大孔树脂本身也可吸附
这些有机原料，其中被充填、吸附的原料可在树脂的续后处理如清洗纯化或不断的应用中被清洗干净，但包
裹于树脂内的溶剂残留则可长期存留于树脂内，因此，作为安全性考虑，应当对树脂本身及经大孔吸附树脂
分离纯化的产品二者均进行安全性检测，制定安全性标准(化学和生物学的安全性标准)。前者可由树脂生
产企业完成，后者由使用者完成。由于树脂中包裹的有机溶媒有一个长期、缓慢的释放过程以及“污染”的有
害物质不一定全是有机溶剂等复杂情况，而现今积累的资料又不多，因而为谨慎起见.树脂应当进行生物学
毒理试验。
由于不同大孔树脂生产原料的来源、工艺及纯化过程各不相同，特别是生产大孔树脂用原料及其质量的
差别很大，有时同一树脂厂生产同一型号树脂都很难应用完全相同的原料，因而建议将供中药分离纯化用树
脂的生产厂纳人SDA管理范围，并于适当时机进行GMP改造和认证，从而从原料、生产过程和终产物两方
面确保树脂的均一性和安全性。
3 关于“药用树脂”
现市场销售的大孔树脂大多须应用者自行进行“清洗”除去溶荆残留，事实上，很难按产品说明书方法达到“清洗”效果。因此，众多使用者呼吁生产不经处理能直接应用、而又能保证树脂溶剂残留及分离纯化物树
脂溶剂残留达标的树脂，即中药提取液分离纯化专用大孔吸附树脂，可简称其为“药用树脂”。我们对于“药
用树脂”研制的基本思路是把树脂按药品或食品添加剂标准进行研制纯化。对此我们通过对W LD树脂的
长期研究，提出了“药用树脂”的如下标准供参考。
品名: WLD型非极性大孔吸附树脂
规格: 药用型(中药提取液分离纯化专用)
药用标准: 1.树脂有机溶媒残留t
本品含有机溶媒残留f 苯c lppm，甲苯、二甲苯、二乙始苯、二乙墓苯、正己烷等均‘20ppm
2.安全性
本品经大峨6个月慢性毒性试验，于300mg/kg"d剂f未见明显毒性。
其它标准:
我们认为上述标准是“药用树脂”的基本标准。其中有机溶媒残留量标准远高于ICH国家药品中有机
溶媒残留量标准。为确保“药用树脂”的安全性，我们还拟进一步对其生殖毒性、致突变和致癌性进行研究。
我们设想，对于树脂本身在300m了kg"d剂量连续6个月的大鼠慢毒试验无明显毒副反应，已能够基本反映
其安全性，必要时再增作9个月的Beagle犬慢毒试验以确认之。加之产品中的有机溶媒残留物较之药品中
有机溶媒残留物明显为低，再加之如可能对树脂生产条件及过程的GMP监控，应该说是其安全性是可以保
证的了。
至于树脂是否存在与时俱增的裂解及“裂解物”的毒性等可能，我们也拟应用相关试验以确定之。
4 关于大孔树脂工艺选择的标准
中药提取液应用大孔树脂分离纯化工艺(以下简称树脂工艺)是中药成药研究和产业化的一个十分有价
值的新工艺，但该工艺不是万能的，有其优越性，也有其局限性，其优越性和局限性主要取决于树脂本身的物
理性能和操作技术规范以及中药物质基础研究的现状。我国的情况是现有国产树脂品种有限，性能差异也
大;而相当大数量中药的有效成分、部位不明。作为有效部位、成分十分明确的中药，如有适合的树脂品种，
应用树脂工艺不失为一种较优的选择;而对于主要有效成分、部位不甚明确或很不清楚的中药，我们认为在
下列情况下仍然可以考虑应用大孔树脂工艺:
①主要药效作用明确，且其主要药理作用(1种或多种)与临床主治病证相符;
②主要药效作用量一效关系明确，因而可以应用药效作用的有无强弱作为树脂工艺合理性的证明及工
艺条件优选的指标。
在上述条件下，我们认为还须做到除了以主要药效作用的强弱有无作为树脂工艺技术参数研究的指标
外，还应进行提取液中干物质于工艺过程中去向的研究、吸附率的计算和评价。从理论上讲提取液所含干物
质=解吸附物+废液中干物质，但由于被吸附的物质有时往往难于完全从树脂中洗脱干净，因此这一等号常
不成立。我们认为，如果分离纯化物按原提取液中总物质比例计算，其与主治病证相符的主要药效指标不明
显低于原提取物，则可以认为树脂工艺也不是不可行的。事实上，常规的水煮醇沉工艺或其它纯化工艺，包
括水煎工艺，也都只能用提取、分离物的总重量来估测。需要的是应当评价此时应用树脂工艺与其它工艺相
比的优劣和得失，择其普者而从之。
5 关于盆方制荆的大孔树脂工艺
多种化合物及不同类别化合物组分在同一树脂柱上进行同步分离纯化时，势必存在“竟争”吸附和“竞
争”解吸附问题，即不同化合物或组分的吸附、解吸附动力学过程将会受到相应的影响而改变，这就要求进行
详细的研究以确定最终工艺条件，而不能单纯地仅根据复方各组成药物或组成组分的吸附、解吸附动力学参数来
确定。但倘是一个较大的复方，则这种研究会有很大的工作量和难度。为简化起见，我们建议复方药物的树脂工
艺可以以各药单独提取联用树脂工艺纯化为基础进行“组合投料”为佳，即各药单独提取，并选用合适的树脂分
离纯化工艺，然后将提取物按处方比例进行混合制为制剂。需要的是相似于“分煎”、“合煎”的研究，应当对
分煎纯化和合煎纯化两种总提取物 的化学及药效毒理学进行比较。我们的研究表明许多情况下“分煎分提”，
由于工艺条件中的“个体”提取纯化条件的最优化，常常优于单一相同的“合煎，及“合煎纯化”工艺。
6 关于“组合树脂”和“串联树脂”
不同的树脂具有不同的吸附特点，中药常含多类成分，中药复方更几乎均含多类有效成分，不同的化学
物质持别是不同化学类别的中药成分理应选用不同的树脂进行分离纯化以达“最佳”效果，为避免与“单煎”、
“合煎，，相类似的质疑，我们曾根据合煎液中所含多种不同化学组成选用不同类型和型号树脂同在一根柱上
按比例混装— 即“复合树脂”，以对中药复方混煎液的多类成分同时达最佳吸附效果，这应当说是可能的和
合理的;或者采用一根以上的树脂柱，分别用不同型号的树脂填装后相连，即“串联树脂”，以顺序吸附分离不
同化学类别的中药组分。我们所进行的较多的试验探索结果表明，对于有的中药复方复合树脂或串联树脂
的确定可达到较佳分离纯化效果，也有一些复方却不尽然。我们认为，现今由于新药技术审评对中药复方必
须混煮混煎的要求已非铁定，而我们的大量试验均表明单煎单过树脂再混合的工艺常常优于“混煎混过柱
(复合树脂)”，因而似已无必要采用“复合树脂”;加之继后的研发广吸附范围树脂已取得一定的成果，某些型
别的树脂已可广泛吸附多类成分。把复杂的间题简单化分别处理较之复杂问题复杂处理其效果会好一些，
因而建议如无必要，一般不宜再采用“复合树脂”。另一方面，进一步研制更广吸附范围、高吸附容量、高解吸
率的树脂品种以满足中药多成分现状的需求的工作是一个努力的方向。
7 关于“注射荆专用树脂”
由于注射剂的特殊性，对注射剂用树脂的要求应当更趋从严。然而从中药提取物制作注射剂应用大孔
树脂处理有时实在是一个极有价值的办法，可以大幅度地简化繁复的原有工艺，且效果颇佳。我们对现市售
的几个主要中药注射液品种通过大孔树脂处理的研究结果表明，将大孔树脂吸附分离纯化技术引入中药注
射液的研制生产十分有用，且有其不可取代的价值。因此建议拟定“注射剂专用大孔吸附树脂”的标准。
我们的研究还表明注射剂制作应用树脂的不安全因素主要来自有机溶剂残留，一般级树脂制备的xx
注射液在大鼠长毒试验中可发现肾、肝损伤，而高纯度树脂者则无。有鉴于西药的抗生素、抗肿瘤药物等注
射剂中不乏有应用大孔树脂处理者，而现今的树脂纯化技术或高纯度大孔树脂的制备已非不可能，事实上通
过某些特殊技巧已可将树脂中有机溶媒残留降至几乎为零，国外也已有有机溶剂残留为零的产品，因而建议
增加“注射剂专用大孔吸附树脂”标准中对有机溶媒残留量可哲定为仪器检测限量之下或为零。
8 关于树脂的再生
大孔树脂需反复使用，从理论上讲大孔树脂是可以长期反复使用的，每一次解吸附也就是一次“再生”，
但事实上许多吸附物难于完全洗脱，随着使用次数的增加，吸附量逐渐或迅速下降。此时须要有一次“彻底”
的再生，即改变原洗脱剂在较强烈条件下的再生处理，如酸、碱、热、特殊再生溶剂等，以恢复其吸附能力。在
这方面已有许多研究和一些可行的办法，但应当说迄今尚未有一种简捷方便、低成本、少环境污染而又能全
面恢复树脂吸附/解吸附性能的方法。仅从“再生剂”或再生条件上进行研究是不够的，还应从树脂本身的性
能参数及中药提取液上柱前的前处理二者相结合方可能有较大进步。
由于树脂的再生是在中药生产过程中发生的事，如何保证在连续生产过程中不同序次应用树脂工艺产
品质量的均一性将是十分应当注意的。我们的经验是做好中药提取液的前处理、加大树脂用t、树脂洗脱剂
的优选、树脂柱解吸附物的在线检测等综合应用，对于延长大孔树脂的应用寿命、保证不同序次产品质量的
稳定和均一是有意义的。
9 对应用树脂工艺中药新药审评技术要点的建议
为确保树脂法工艺中药新药的安全性、有效性、均一性，结合国内该领域科技进步及产业现状，我们建议
应提供如下资料:
9.1树脂方面
①大孔树脂的品名、类别、基本结构、型号、生产厂、批号;
②大孔树脂生产用原料及其标准;
③大孔树脂产品的企业标准、技术参数;
④大孔树脂有机溶剂残留物标准及检验报告;
⑤安全性试验资料。
9.2 应用规范方面
①品种选用树脂法工艺的依据，即多种工艺的比较试验资料;
②品种选用树脂类型、型号的依据或试验资料;
③品种树脂吸附容量的测定及药材(成分、组分)与树脂用量比的依据;
除了树脂的吸附容量、解吸附率外，还应考虑树脂流失、老化及应用寿命等多种情况制定用量比。
④品种所拟选树脂吸附及解吸附溶媒选择的试验资料;
⑤吸附及解吸附动力学研究资料;
⑥树脂法分离纯化物内控质量标准(有效成分、有效部位??，含有机溶剂残留物标准);
⑦连续?批或间?批共?批树脂分离纯化物得率、质量检测报告。
上述资料应尽可能以有效成分、有效部位的含测为指标，必要时可应用药效毒理学指标。
9.3 终产品方面
①残留树脂— 酸、碱、有机溶媒不溶物标准和测定结果;
②有机溶剂残留物标准和测定结果。
有鉴于ICH国家及中国药典所载药品中有机溶媒残留物标准的制定的主要依据为该药品生产过程中
仅接触少数一、二种有机溶剂，而大孔树脂的溶剂残留往往是同时存在多种有机溶剂;中药制剂服用日剂量
一般较西药偏大，且有的品种长期服用;加之现有大孔树脂及中药大孔树脂工艺的研究在我国已有多年积
累，较严的质控标准又不难达到，因此建议产品中有机溶媒残留量标准应高于ICH国家标准，具体的建议是
其中苯鉴lppm，甲苯、二甲苯等其余溶剂均应‘20ppm，全部有机溶剂残留总量‘l00ppma
③产品的安全性试验报告，必要时应在申报资料要求外增补安全性试验。
, http://www.100md.com(邓文龙)