功能性胃肠病罗马标准的简介和解读
http://www.100md.com
16(2): 120-124
张万岱, 南方医科大学南方医院消化疾病研究所 广东省广州市 510515
张万岱, 教授, 主任医师, 主要从事胃肠道疾病的诊治研究.
通讯作者: 张万岱, 510515, 广东省广州市南方医科大学南方医院消化疾病研究所. zhangwdcn@163.com
电话: 020-61641547 传真: 020-87280770
收稿日期: 2007-06-11 修回日期: 2008-01-01
Review of Rome criteria for the functional gastrointestinal disorders
Wan-Dai Zhang
Wan-Dai Zhang, Institute of Digestive Disease, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China
Correspondence to: Wan-Dai Zhang, Institute of Digestive Disease, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China. zhangwdcn@163.com
Received: 2007-06-11 Revised: 2008-01-01
Abstract
The new Rome Ⅲ criteria reflect upon a more than 15-yr process to legitimize, classify and bring scientific credibility to the functional gastrointestinal disorders. This article will reviews the Rome committee process that led to the production of these documents, the Rome Ⅲ Classification System, a description of the changes from the Rome Ⅱ criteria (published in 2000), and the future of the Rome Foundation activities. These new criteria are of value in clinical practice, for epidemiological, pathophysiological and clinical research, and for the development of new therapeutic strategies.
Key Words: Functional gastrointestinal disorders; Rome Ⅲ criteria; Classify; Diagnosis
Zhang WD. Review of Rome criteria for the functional gastrointestinal disorders. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(2): 120-124
摘要
罗马委员会对功能性胃肠病(FGID)进行了系列地跟踪研究, 先后制定了罗马Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ标准. 本文重点评介了罗马Ⅲ在诊断时限、分类调整、诊断标准、分型修订、共病、症状重叠和精神社会因素对FGID的影响等方面的新亮点; 其科学价值在于他体现了神经胃肠病学及相关检测技术和治疗学的科研成果, 又有力地促进这些学科的深入发展; 罗马Ⅲ标准是FGID临床科研和诊治工作的规范和准则, 具有重要的临床意义; 应加强学习和贯彻罗马Ⅲ标准, 并在实践中验证、研究和总结, 为完善罗马标准作出贡献.
关键词: 功能性胃肠病; 罗马Ⅲ标准; 分类; 诊断
张万岱. 功能性胃肠病罗马标准的简介和解读. 世界华人消化杂志 2008; 16(2): 120-124
0 引言
人类疾病可以分为两大类, 即器质性疾病和功能性疾病. 凡有解剖学结构异常并产生相应症状体征者称器质性疾病; 功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGID)是以消化系统症状为临床表现, 应用生化、影像学和内镜检查等并未发现有器质性病变或不能用器质性疾病解释症状的一组胃肠道疾病[1], 罗马委员会早在15-20年前就开始收集、修改和更新FGID分类系统的相关信息, 并先后制定了罗马Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ标准. 本文简述其演进历史, 并就罗马Ⅲ的标准新点、科学价值、临床意义和今后方向作一评述.
1 功能性胃肠病罗马标准的演进历史
人类对FGID的认识有一个渐进的过程. 在早期欧洲文献中有一些胃肠功能障碍的报道, 第1篇描述肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)的英文文献在19世纪早期发表. 医学界对IBS的认识在随后的120年里几乎没有进展. 1962年, 牛津大学Chardhary和Truelove首次对IBS患者进行了系统回顾, 他们的报道将功能性疾病引入一个新领域, 此后, 关于功能性疾病的科学文献迅速增多[1].
The Irratible Gut(1979年)一书中包含对FGID的第一次分类. 1978年, Heaton et al发表了对腹痛和肠功能障碍门诊患者的问卷调查结果, 与器质性肠道疾病相比, 15个症状中有6个在IBS中更常见, 这6个症状即成为诊断IBS的“Manning标准”. 1984年, 德国Kruis et al发表了类似研究结果. 他们的主要贡献是记录一些警报症状, 以提醒医生考虑器质性病变. 以上两个研究, 加上Drossman和Whitehead提供的流行病学资料, 是IBS罗马标准的基础.
制定罗马标准的灵感来自1984年在里斯本召开的第12届国际胃肠病学会议上的IBS专题讨论会, 会上讨论IBS的治疗和研究对指南的需要. 随后成立了一个工作组为下届在罗马召开的会议制定指南.
主席Thompson与Drossman(美国)、Heaton(英国)、Dotteval(瑞典)和Kruis(德国)合作了2年. 1987年, 他们在罗马讨论一个草案并达成共识, 并将该草案送达7个国家的16名专家同行征求意见. 随后在1988年罗马召开的第13届会议上公布第一个罗马标准. 1989年罗马指南发表. 指南文件和诊断标准被称为IBS罗马2标准.
此后, 成立了另一个委员会考虑IBS的分类情况. 经讨论, 将FGID归类为胃肠道5个解剖区域中的21种疾病. 第一次将诊断标准用于所有FGID, 并对1988年IBS标准进行了第一次修改, 于1990年完成, 可以被认为是罗马Ⅰ标准的雏形. 工作组继续工作4年, 进一步研究上述5个解剖区域(食管、胃十二指肠、胆道、肠道和肛门直肠)的诊断标准, 并讨论功能性肠道疾病. 1994年发表了“功能性胃肠病: 诊断、病理生理学和治疗, 一项全球共识”, 这才是定稿的罗马Ⅰ标准.
1996年罗马组织作为FGID诊断工作组正式成立, 2003年更名为罗马基金会(委员会), 继续增进FGID的科研和临床知识为宗旨, 得到社会学术各界的广泛支持. 随后, 来自13个西方国家的50多名研究人员被分成10个委员会, 经过4年的工作制定了罗马Ⅱ标准, 即“功能性胃肠病第2版: 诊断、病理生理学和治疗, 一项全球共识”. 其中包括了几项重要的创新. 罗马Ⅱ标准及重要的支持文献在1999年的Gut增刊上发表.
为制定罗马Ⅲ, 委员会从18个国家中挑选87名参与者并分成了14个委员会. 发展中国家(包括中国、巴西、智利、委内瑞拉、匈牙利和罗马尼亚)也有成员加入. 关于性别、社会、患者、药理学及药代动力学等方面的新工作组也相继成立. 功能性腹痛工作组从功能性肠病组中分出, 而且有两个委员会(新生儿和婴幼儿、儿童和青少年)分别研究儿童相关问题. 由附属委员会根据新标准设计成人及儿童的调查问卷. 罗马Ⅲ标准于2004-11/12在罗马会议上完成, 委员会成员在2005年蒙特利尔世界胃肠病学大会上报告了罗马Ⅲ标准, 在2006年洛杉矶召开的美国胃肠病学年会上报告诊断标准部分. 会议结果以文章的形式发表在2006-04出版的Gastroenterology杂志罗马Ⅲ专刊, 并于2006-08发行《罗马Ⅲ》一书, 其内容较专刊更丰富, 信息量更大. 中国《胃肠病学》2006年12期出专刊较全面系统地介绍《罗马Ⅲ 》有关文献和国内学者对其各类疾病诊断标准的解读.
尽管还存在争议, 罗马标准仍获得了广泛认同, 认为该标准是许多FGID研究的基础, 是临床药物试验的行业标准. 各研究组可以根据上述指南进行交流 .
经过6年努力, 罗马Ⅲ的发表更新了罗马Ⅱ标准. 现在急需宣传推广这些标准, 以规范FGID的诊治工作; 同时在实践中验证这些标准, 开展科研工作, 用新的临床数据来强化和完善这些标准, 为制定罗马Ⅳ标准奠定基础.
2 罗马Ⅲ标准的主要新点
经过18个国家87名专家6年的共同努力, 罗马Ⅲ于2004-12在罗马会议上完成, 在2005年世界胃肠病学大会和2006年美国胃肠病学年会上报告和讨论, 于2006年在Gastroenterology杂志上发表. 罗马Ⅲ标准的修订更多地基于循证医学, 与罗马Ⅱ标准相比, 其主要新点如下[2-3]: (1)FGID时间设定的变化: 罗马Ⅲ推荐诊断前至少6 mo出现症状, 且近3 mo病情活动, 较罗马Ⅱ对FGID病程的限定(过去12 mo内至少12 wk有症状)更为宽松, 在科研和临床实践中更易掌握. (2)分类: 从罗马Ⅱ的7类增加到8类45种. 其中罗马Ⅱ中的儿童FGID被重新划分两类: 新生儿和婴幼儿型(G)以及儿童和青少年型(H), 从而更能体现出不同生长和发育阶段儿童临床情况的差异. (3)反刍综合征从功能性食管疾病(A)改为列入功能性胃十二指肠疾病(B), 因为有证据表明该症状是由胃及腹部肌肉压力所致, 同时取消非特异性功能性食管病. (4)将功能性腹痛综合征(FAPS)由功能性肠病(C)抽出单独归为一类(D). 这是由于越来越多的证据表明, 较之胃肠道本身功能异常, FAPS更多地是由CNS对正常内脏信号的放大所致[4]. (5)诊断标准改变: 罗马Ⅲ不再强调将功能性消化不良作为一个整体来研究, 而是根据症状是否与进食相关分为两类: 餐后不适综合征(PDS, B1a)(与进食相关的FD)和上腹痛综合征(EPS, B1b)(与进食无关的FD). 这是根据近年来神经胃肠病学的研究成果所作出的. 研究发现FD患者的早饱感, 餐后腹胀等症状均与进餐相关, 是胃排空延迟, 内脏高敏感和胃底容受性扩张功能障碍所致, 故而归为与进食相关的一类, 与进食无关的疼痛不适则归为另一类. 类似于罗马Ⅱ中的动力障碍型和溃疡型消化不良. (6)胆囊和Oddi括约肌功能障碍的诊断标准提出了更多的限制, 一般应尽量避免内镜检查、逆行胰胆管造影或压力测定等侵入性方法, 而是以症状为基础进行诊断, 设定了更为特异的特征和排除诊断. (7)IBS亚型的修订: 罗马Ⅲ对IBS分型作了简化, 仅根据粪便性状(Bristol粪便评分表)分为腹泻型(IBS-D)(>25%的时间排稀糊便, 而排块样或干硬粪便时间<25%)、便秘型(IBS-C)(>25%的时间排块样便或干硬便, 而排稀糊便时间<25%)、混合型(IBS-M)(指排稀糊便和块样便或干硬便时间均>25%)和不定型(IBS-U)(粪便性状不符合上述三型任何一种), 因而无论是IBS-C或IBS-D患者不一定仅仅有腹泻或便秘. 这一分型与肠道运转的联系较排便困难更为密切. 罗马Ⅱ的亚型(便秘型IBS和腹泻型IBS)在科研和临床中仍可使用. (8)共病: FGID可能与器质性疾病共存, 此时诊断以后者为主, 同时伴有FGID症侯群. 在彻底排除肠道炎症、结构异常、代谢异常或肿瘤病变后才能诊断FGID. (9)症状重叠: FD和IBS可同时存在. 若上腹痛在排便后缓解则可诊为IBS, 否则可能为FD. 功能性腹胀必须在排除FD和IBS后才能诊断. 症状重叠可能是由于他们有类似的病生理基础或遗传因素, 一些FGID常伴有焦虑抑郁状态, 提示有中枢因素的作用, 即受精神心理因素的影响. 神经元对靶器官的调控呈多元交叉网络状态, 胃肠道神经反射可出现一元多靶或多元一靶现象; 这也是产生重叠症的一个原因. 有研究表明, 内脏感觉通路与大脑边缘系统重叠的共同通路学说可部分解释重叠症现象. (10)精神社会因素对FGID具有重要影响, 尽管不作为诊断条件, 但也应给予重视, 若患者有明显的焦虑和抑郁症状, 应给予心理治疗, 必要时予抗焦虑抑郁药物治疗.
3 罗马Ⅲ标准的科学价值
罗马Ⅲ标准是现代神经胃肠病学及相关检测技术和治疗学科研成果的重大体现, 又是推动这些学科进一步深入发展的强大动力, 这就是罗马Ⅲ标准的科学价值. FGID研究领域的重大进展如下[5].
3.1 进一步丰富了医学模式转变的内涵 过去三个世纪中一直以生物医学模式占据统治地位, 忽略了社会、神经和心理因素对疾病发生、发展的重要作用. 现在已转变为生物社会心理医学模式, 并用以指导FGID的科研和临床, 从而提高了对FGID发病机制认识. Van Qudenhove et al研究发现, FD患者症状的严重程度主要是由社会心理因素决定的, 而不是由胃病理生理学机制所决定. Simren et al也发现内脏高敏感性和心理因素对IBS胃肠道症状严重程度的影响最大. 功能性腹痛综合征(FAPS)的发病与社会心理因素密切相关, 罗马Ⅲ标准对其诊断和治疗中心理作用的重要性均非常关注. 这些进一步证实了社会心理因素在FD、IBS和FAPS等FGID发病中的重要作用, 同时这些科研成果也进一步丰富了生物社会心理医学模式的内涵.
3.2 进一步明确了FGID是一类独立的临床疾病 以往认为FGID的症状主要是由胃肠道动力异常所致, 随着神经病理学的研究进展, 人们发现FGID的症状与许多因素有关: (1) 胃肠动力变化常由强烈的情绪或环境压力所引起, 又与胃肠症状密切相关, 尤其与呕吐, 腹泻和便秘等症状密切相关[6-7]. (2)内脏高敏感性是FGID共同的发病机制, 他涉及肠道局部和脑肠轴的多个方面. Gwee et al[8]发现沙门菌感染愈后三年发生炎症后IBS(PI-IBS), 其结肠已无炎症改变但结肠敏感性高于对照组, 说明内脏高敏感性在IBS发病中的重要作用. (3)黏膜免疫、炎症和肠道细菌菌群的改变是FGID胃肠症状产生的基础: 1/3 IBS或FD的症状开始于急性肠道感染之后, 约25%的急性肠道感染患者会发展成IBS或FD, 这些患者的黏膜具有炎性细胞和炎性细胞因子表达增加的典型表现[7-9]. (4)脑-肠轴可双向传入, 将大脑的情绪和认识中枢与外周胃肠道功能连接起来. 外在的视觉, 嗅觉或脑部的情绪、思想的信息通过与高级中枢的神经连接起来影响胃肠道的感觉、动力、分泌和炎症. 内脏的效应同样也可影响脑部疼痛的感觉、情绪和行为[7]. (5)脑肠肽如5-羟色胺(5-HT)、阿片受体、P物质、降钙素基因相关肽, 胆囊收缩素和皮质激素释放激素等存在于肠道和CNS的神经肽和受体, 与脑肠功能紊乱导致的FGID密切相关. (6) 遗传因子可通过多种途径影响FGID, 如降低IBS患者的白细胞介素(IL)-10的水平, 影响肠黏膜神经敏感性; 5-HT再摄取转运体多态性可能影响5-HT神经递质水平; G蛋白多态性可同时影响CNS和肠道相关的行为[7], 但环境因素和心理因素对FGID的表现更为重要.
3.3 研究方法取得了突破性进展 目前涌现出一批研究胃肠运动和感觉的新方法、新技术, 使我们对FGID的发病机制及其相关因素有了更进一步的了解, 如多通道腔内阻抗检测技术可同时检测食糜运转及其相关压力的改变. Berstad et al[10]应用可测容积变化的新的多通道腔内阻抗技术检测了食管的容积和横切面的直径, 验证了此项技术在食管动力研究中的价值. Berstad et al将正电子和定向检测手段(POM)与传统超声探头结合起来创建了三维超声检测法, 他不仅提高了胃窦胃底的视觉影像效果, 且可对影像进行三维重建. Padda et al应用此法研究发现阴道高压带与耻骨直肠肌压力的增加有关. 应用正电子发射计算机断层显像(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)等方法提供了研究胃肠道功能中枢调控及其与情绪和认识领域关系的一个窗口. Ringel et al应用fMRI发现IBS患者内脏高敏感性的产生与大脑特定区域活化有关. Kilpatrick et al应用fMRI发现替加色罗治疗IBS-C前后大脑对疼痛刺激反应区域的差异、直接反应了药物的治疗效果. 胶囊内镜内包埋压力传感器可观察到胃和小肠腔收缩压力的改变, 从而可用于胃肠动力的研究. Gaddipati et al应用胶囊内镜检测到空腹状态下胃收缩幅度与应用胃电图所得到的数据基本相同.
3.4 促进了治疗新药的研发 以住FGID的治疗主要是应用胃肠动力调节剂, 随着神经胃肠病学研究的进展, 人们认识到应该研制一些与纠正脑肠功能紊乱有关的制剂, 如针对存在于肠道和CNS的神经肽和受体功能的制剂. 现已发现许多5-HT受体激动剂或拮抗剂可用于调节胃肠功能, 改善FGID患者症状. 目前研究较多的是5-HT3和5-HT4受体激动剂和拮抗剂. 现已批准上市的阿洛司琼(alsetron)系5-HT3受体拮抗剂, 他能阻断肠管内传入神经5-HT的激活, 而影响内脏痛觉传递, 主要用于女性以腹泻为主症的IBS患者. 替加色罗新一代5-HT4部分激动剂, 选择性激活胃肠道5-HT4受体, 刺激胃肠道神经元细胞、分泌细胞和平滑肌细胞, 诱发胃肠道蠕动增强, 抑制结直肠的敏感性[12], 故主要用于治疗IBS-C和慢性便秘, 同时也可用于上消化道动力不足的FD患者.
CRF可与特异的G蛋白偶联受体CRF1和CRF2相结合. 应用CRF1受体拮抗剂可改善动物模型中应激导致的结肠高敏感性, 还可改善内脏刺激导致的腹痛、结肠动力的增加[13], 有可能应用于IBS的治疗中.
P2X受体是表达于神经细胞和非神经细胞的ATP门控离子通道. 目前已克隆出8个不同的P2X受体, 其中P2X2和P2X3与ENS关系密切. P2X受体拮抗剂具有抗伤害作用, 且在动物模型的实验中发现其可缓解急慢性疼痛[14]. 因此P2X受体与IBS关系的研究倍受重视. Xu et al认为P2X受体在肠道慢性刺激引起的内脏高敏感性中发挥重要的作用. P2X受体可能会成为FGIDs药物治疗的新靶点.
此外, CCK-1受体拮抗剂可增强胃排空, 抑制食管括约肌一过性松弛(TLESR), 目前正在研究中.
4 结论
《罗马Ⅲ标准》规范了功能性胃肠病的定义、分类、范畴和诊断标准, 并提示了治疗方向. 这对于临床科研和治疗工作来说, 是赖以遵循的科学准则、试验标准和临床指南. 罗马Ⅲ的发表既反应了对功能性胃肠病认识的现代观点, 又提出了今后进一步研究的方向. 罗马Ⅲ是目前关于功能性胃肠病的最新、最全面、最系统、最权威的科学经典, 对提高FGID的临床诊治水平和科研学术水平必将起到巨大的推动作用[15].
我国学者日益重视功能性胃肠病的基础和临床研究工作, 并作出了有益的贡献, 如北京协和医院研究组关于肠道感染后肠易激综合征的一项研究成果作为罗马Ⅲ制定的重要依据而被引用. 但与国外研究相比, 我们的工作急待进一步加强, 首先应根据我国实际情况对罗马Ⅲ进行解读, 并将其改写成适应国情的标准和指南, 以利于普及和推广. 其次应加强FGID的研究, 我国幅员广阔、人口众多, 有大量病源, 最适宜进行临床和流行病学研究, 我国目前的研究队伍和研究水平也完全可以进行高质量的基础和应用研究. 罗马Ⅲ提出的分类和标准尚有不少是基于推理的修改, 尚待评估、验证和改进. 我们必须进一步提高对FGID的认识, 在科研和临床工作中认真贯彻罗马Ⅲ标准, 并在实践中进行验证、深入研究和观察总结, 以期对FGID罗马标准的不断完善作出我们应有的贡献.
背景资料 功能性胃肠病是以消化系统症状为临床表现, 应用生化、影像学和内镜检查等并未发现有器质性病变或不能用器质性疾病解释症状的一组胃肠道疾病, 罗马委员会早在15-20年前就开始收集、修改和更新FGID分类系统的相关信息, 并先后制定了罗马Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ标准.
同行评议者 潘秀珍, 教授, 福建省立医院消化研究所
相关报道 我国学者日益重视功能性胃肠病的基础和临床研究工作, 并作出了有益的贡献, 如北京协和医院研究组关于肠道感染后肠易激综合征的一项研究成果作为罗马Ⅲ制定的重要依据而被引用.
创新盘点 罗马Ⅲ是目前关于功能性胃肠病的最新、最全面、最系统、最权威的科学经典, 对提高FGID的临床诊治水平和科研学术水平必将起到巨大的推动作用.
应用要点 罗马Ⅲ的发表更新了罗马Ⅱ标准. 宣传推广这些标准, 便于规范FGID的诊治工作; 同时在实践中验证这些标准, 开展科研工作, 用新的临床数据来强化和完善这些标准.
同行评价 本文论述全面, 深入, 科学性强, 具有较强的学术价值.
5 参考文献
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15 胡品津. 参与罗马Ⅲ制定的体会. 胃肠病学 2006; 11: 708
编辑 李军亮 电编 何基才, 百拇医药
张万岱, 教授, 主任医师, 主要从事胃肠道疾病的诊治研究.
通讯作者: 张万岱, 510515, 广东省广州市南方医科大学南方医院消化疾病研究所. zhangwdcn@163.com
电话: 020-61641547 传真: 020-87280770
收稿日期: 2007-06-11 修回日期: 2008-01-01
Review of Rome criteria for the functional gastrointestinal disorders
Wan-Dai Zhang
Wan-Dai Zhang, Institute of Digestive Disease, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China
Correspondence to: Wan-Dai Zhang, Institute of Digestive Disease, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China. zhangwdcn@163.com
Received: 2007-06-11 Revised: 2008-01-01
Abstract
The new Rome Ⅲ criteria reflect upon a more than 15-yr process to legitimize, classify and bring scientific credibility to the functional gastrointestinal disorders. This article will reviews the Rome committee process that led to the production of these documents, the Rome Ⅲ Classification System, a description of the changes from the Rome Ⅱ criteria (published in 2000), and the future of the Rome Foundation activities. These new criteria are of value in clinical practice, for epidemiological, pathophysiological and clinical research, and for the development of new therapeutic strategies.
Key Words: Functional gastrointestinal disorders; Rome Ⅲ criteria; Classify; Diagnosis
Zhang WD. Review of Rome criteria for the functional gastrointestinal disorders. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(2): 120-124
摘要
罗马委员会对功能性胃肠病(FGID)进行了系列地跟踪研究, 先后制定了罗马Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ标准. 本文重点评介了罗马Ⅲ在诊断时限、分类调整、诊断标准、分型修订、共病、症状重叠和精神社会因素对FGID的影响等方面的新亮点; 其科学价值在于他体现了神经胃肠病学及相关检测技术和治疗学的科研成果, 又有力地促进这些学科的深入发展; 罗马Ⅲ标准是FGID临床科研和诊治工作的规范和准则, 具有重要的临床意义; 应加强学习和贯彻罗马Ⅲ标准, 并在实践中验证、研究和总结, 为完善罗马标准作出贡献.
关键词: 功能性胃肠病; 罗马Ⅲ标准; 分类; 诊断
张万岱. 功能性胃肠病罗马标准的简介和解读. 世界华人消化杂志 2008; 16(2): 120-124
0 引言
人类疾病可以分为两大类, 即器质性疾病和功能性疾病. 凡有解剖学结构异常并产生相应症状体征者称器质性疾病; 功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGID)是以消化系统症状为临床表现, 应用生化、影像学和内镜检查等并未发现有器质性病变或不能用器质性疾病解释症状的一组胃肠道疾病[1], 罗马委员会早在15-20年前就开始收集、修改和更新FGID分类系统的相关信息, 并先后制定了罗马Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ标准. 本文简述其演进历史, 并就罗马Ⅲ的标准新点、科学价值、临床意义和今后方向作一评述.
1 功能性胃肠病罗马标准的演进历史
人类对FGID的认识有一个渐进的过程. 在早期欧洲文献中有一些胃肠功能障碍的报道, 第1篇描述肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)的英文文献在19世纪早期发表. 医学界对IBS的认识在随后的120年里几乎没有进展. 1962年, 牛津大学Chardhary和Truelove首次对IBS患者进行了系统回顾, 他们的报道将功能性疾病引入一个新领域, 此后, 关于功能性疾病的科学文献迅速增多[1].
The Irratible Gut(1979年)一书中包含对FGID的第一次分类. 1978年, Heaton et al发表了对腹痛和肠功能障碍门诊患者的问卷调查结果, 与器质性肠道疾病相比, 15个症状中有6个在IBS中更常见, 这6个症状即成为诊断IBS的“Manning标准”. 1984年, 德国Kruis et al发表了类似研究结果. 他们的主要贡献是记录一些警报症状, 以提醒医生考虑器质性病变. 以上两个研究, 加上Drossman和Whitehead提供的流行病学资料, 是IBS罗马标准的基础.
制定罗马标准的灵感来自1984年在里斯本召开的第12届国际胃肠病学会议上的IBS专题讨论会, 会上讨论IBS的治疗和研究对指南的需要. 随后成立了一个工作组为下届在罗马召开的会议制定指南.
主席Thompson与Drossman(美国)、Heaton(英国)、Dotteval(瑞典)和Kruis(德国)合作了2年. 1987年, 他们在罗马讨论一个草案并达成共识, 并将该草案送达7个国家的16名专家同行征求意见. 随后在1988年罗马召开的第13届会议上公布第一个罗马标准. 1989年罗马指南发表. 指南文件和诊断标准被称为IBS罗马2标准.
此后, 成立了另一个委员会考虑IBS的分类情况. 经讨论, 将FGID归类为胃肠道5个解剖区域中的21种疾病. 第一次将诊断标准用于所有FGID, 并对1988年IBS标准进行了第一次修改, 于1990年完成, 可以被认为是罗马Ⅰ标准的雏形. 工作组继续工作4年, 进一步研究上述5个解剖区域(食管、胃十二指肠、胆道、肠道和肛门直肠)的诊断标准, 并讨论功能性肠道疾病. 1994年发表了“功能性胃肠病: 诊断、病理生理学和治疗, 一项全球共识”, 这才是定稿的罗马Ⅰ标准.
1996年罗马组织作为FGID诊断工作组正式成立, 2003年更名为罗马基金会(委员会), 继续增进FGID的科研和临床知识为宗旨, 得到社会学术各界的广泛支持. 随后, 来自13个西方国家的50多名研究人员被分成10个委员会, 经过4年的工作制定了罗马Ⅱ标准, 即“功能性胃肠病第2版: 诊断、病理生理学和治疗, 一项全球共识”. 其中包括了几项重要的创新. 罗马Ⅱ标准及重要的支持文献在1999年的Gut增刊上发表.
为制定罗马Ⅲ, 委员会从18个国家中挑选87名参与者并分成了14个委员会. 发展中国家(包括中国、巴西、智利、委内瑞拉、匈牙利和罗马尼亚)也有成员加入. 关于性别、社会、患者、药理学及药代动力学等方面的新工作组也相继成立. 功能性腹痛工作组从功能性肠病组中分出, 而且有两个委员会(新生儿和婴幼儿、儿童和青少年)分别研究儿童相关问题. 由附属委员会根据新标准设计成人及儿童的调查问卷. 罗马Ⅲ标准于2004-11/12在罗马会议上完成, 委员会成员在2005年蒙特利尔世界胃肠病学大会上报告了罗马Ⅲ标准, 在2006年洛杉矶召开的美国胃肠病学年会上报告诊断标准部分. 会议结果以文章的形式发表在2006-04出版的Gastroenterology杂志罗马Ⅲ专刊, 并于2006-08发行《罗马Ⅲ》一书, 其内容较专刊更丰富, 信息量更大. 中国《胃肠病学》2006年12期出专刊较全面系统地介绍《罗马Ⅲ 》有关文献和国内学者对其各类疾病诊断标准的解读.
尽管还存在争议, 罗马标准仍获得了广泛认同, 认为该标准是许多FGID研究的基础, 是临床药物试验的行业标准. 各研究组可以根据上述指南进行交流 .
经过6年努力, 罗马Ⅲ的发表更新了罗马Ⅱ标准. 现在急需宣传推广这些标准, 以规范FGID的诊治工作; 同时在实践中验证这些标准, 开展科研工作, 用新的临床数据来强化和完善这些标准, 为制定罗马Ⅳ标准奠定基础.
2 罗马Ⅲ标准的主要新点
经过18个国家87名专家6年的共同努力, 罗马Ⅲ于2004-12在罗马会议上完成, 在2005年世界胃肠病学大会和2006年美国胃肠病学年会上报告和讨论, 于2006年在Gastroenterology杂志上发表. 罗马Ⅲ标准的修订更多地基于循证医学, 与罗马Ⅱ标准相比, 其主要新点如下[2-3]: (1)FGID时间设定的变化: 罗马Ⅲ推荐诊断前至少6 mo出现症状, 且近3 mo病情活动, 较罗马Ⅱ对FGID病程的限定(过去12 mo内至少12 wk有症状)更为宽松, 在科研和临床实践中更易掌握. (2)分类: 从罗马Ⅱ的7类增加到8类45种. 其中罗马Ⅱ中的儿童FGID被重新划分两类: 新生儿和婴幼儿型(G)以及儿童和青少年型(H), 从而更能体现出不同生长和发育阶段儿童临床情况的差异. (3)反刍综合征从功能性食管疾病(A)改为列入功能性胃十二指肠疾病(B), 因为有证据表明该症状是由胃及腹部肌肉压力所致, 同时取消非特异性功能性食管病. (4)将功能性腹痛综合征(FAPS)由功能性肠病(C)抽出单独归为一类(D). 这是由于越来越多的证据表明, 较之胃肠道本身功能异常, FAPS更多地是由CNS对正常内脏信号的放大所致[4]. (5)诊断标准改变: 罗马Ⅲ不再强调将功能性消化不良作为一个整体来研究, 而是根据症状是否与进食相关分为两类: 餐后不适综合征(PDS, B1a)(与进食相关的FD)和上腹痛综合征(EPS, B1b)(与进食无关的FD). 这是根据近年来神经胃肠病学的研究成果所作出的. 研究发现FD患者的早饱感, 餐后腹胀等症状均与进餐相关, 是胃排空延迟, 内脏高敏感和胃底容受性扩张功能障碍所致, 故而归为与进食相关的一类, 与进食无关的疼痛不适则归为另一类. 类似于罗马Ⅱ中的动力障碍型和溃疡型消化不良. (6)胆囊和Oddi括约肌功能障碍的诊断标准提出了更多的限制, 一般应尽量避免内镜检查、逆行胰胆管造影或压力测定等侵入性方法, 而是以症状为基础进行诊断, 设定了更为特异的特征和排除诊断. (7)IBS亚型的修订: 罗马Ⅲ对IBS分型作了简化, 仅根据粪便性状(Bristol粪便评分表)分为腹泻型(IBS-D)(>25%的时间排稀糊便, 而排块样或干硬粪便时间<25%)、便秘型(IBS-C)(>25%的时间排块样便或干硬便, 而排稀糊便时间<25%)、混合型(IBS-M)(指排稀糊便和块样便或干硬便时间均>25%)和不定型(IBS-U)(粪便性状不符合上述三型任何一种), 因而无论是IBS-C或IBS-D患者不一定仅仅有腹泻或便秘. 这一分型与肠道运转的联系较排便困难更为密切. 罗马Ⅱ的亚型(便秘型IBS和腹泻型IBS)在科研和临床中仍可使用. (8)共病: FGID可能与器质性疾病共存, 此时诊断以后者为主, 同时伴有FGID症侯群. 在彻底排除肠道炎症、结构异常、代谢异常或肿瘤病变后才能诊断FGID. (9)症状重叠: FD和IBS可同时存在. 若上腹痛在排便后缓解则可诊为IBS, 否则可能为FD. 功能性腹胀必须在排除FD和IBS后才能诊断. 症状重叠可能是由于他们有类似的病生理基础或遗传因素, 一些FGID常伴有焦虑抑郁状态, 提示有中枢因素的作用, 即受精神心理因素的影响. 神经元对靶器官的调控呈多元交叉网络状态, 胃肠道神经反射可出现一元多靶或多元一靶现象; 这也是产生重叠症的一个原因. 有研究表明, 内脏感觉通路与大脑边缘系统重叠的共同通路学说可部分解释重叠症现象. (10)精神社会因素对FGID具有重要影响, 尽管不作为诊断条件, 但也应给予重视, 若患者有明显的焦虑和抑郁症状, 应给予心理治疗, 必要时予抗焦虑抑郁药物治疗.
3 罗马Ⅲ标准的科学价值
罗马Ⅲ标准是现代神经胃肠病学及相关检测技术和治疗学科研成果的重大体现, 又是推动这些学科进一步深入发展的强大动力, 这就是罗马Ⅲ标准的科学价值. FGID研究领域的重大进展如下[5].
3.1 进一步丰富了医学模式转变的内涵 过去三个世纪中一直以生物医学模式占据统治地位, 忽略了社会、神经和心理因素对疾病发生、发展的重要作用. 现在已转变为生物社会心理医学模式, 并用以指导FGID的科研和临床, 从而提高了对FGID发病机制认识. Van Qudenhove et al研究发现, FD患者症状的严重程度主要是由社会心理因素决定的, 而不是由胃病理生理学机制所决定. Simren et al也发现内脏高敏感性和心理因素对IBS胃肠道症状严重程度的影响最大. 功能性腹痛综合征(FAPS)的发病与社会心理因素密切相关, 罗马Ⅲ标准对其诊断和治疗中心理作用的重要性均非常关注. 这些进一步证实了社会心理因素在FD、IBS和FAPS等FGID发病中的重要作用, 同时这些科研成果也进一步丰富了生物社会心理医学模式的内涵.
3.2 进一步明确了FGID是一类独立的临床疾病 以往认为FGID的症状主要是由胃肠道动力异常所致, 随着神经病理学的研究进展, 人们发现FGID的症状与许多因素有关: (1) 胃肠动力变化常由强烈的情绪或环境压力所引起, 又与胃肠症状密切相关, 尤其与呕吐, 腹泻和便秘等症状密切相关[6-7]. (2)内脏高敏感性是FGID共同的发病机制, 他涉及肠道局部和脑肠轴的多个方面. Gwee et al[8]发现沙门菌感染愈后三年发生炎症后IBS(PI-IBS), 其结肠已无炎症改变但结肠敏感性高于对照组, 说明内脏高敏感性在IBS发病中的重要作用. (3)黏膜免疫、炎症和肠道细菌菌群的改变是FGID胃肠症状产生的基础: 1/3 IBS或FD的症状开始于急性肠道感染之后, 约25%的急性肠道感染患者会发展成IBS或FD, 这些患者的黏膜具有炎性细胞和炎性细胞因子表达增加的典型表现[7-9]. (4)脑-肠轴可双向传入, 将大脑的情绪和认识中枢与外周胃肠道功能连接起来. 外在的视觉, 嗅觉或脑部的情绪、思想的信息通过与高级中枢的神经连接起来影响胃肠道的感觉、动力、分泌和炎症. 内脏的效应同样也可影响脑部疼痛的感觉、情绪和行为[7]. (5)脑肠肽如5-羟色胺(5-HT)、阿片受体、P物质、降钙素基因相关肽, 胆囊收缩素和皮质激素释放激素等存在于肠道和CNS的神经肽和受体, 与脑肠功能紊乱导致的FGID密切相关. (6) 遗传因子可通过多种途径影响FGID, 如降低IBS患者的白细胞介素(IL)-10的水平, 影响肠黏膜神经敏感性; 5-HT再摄取转运体多态性可能影响5-HT神经递质水平; G蛋白多态性可同时影响CNS和肠道相关的行为[7], 但环境因素和心理因素对FGID的表现更为重要.
3.3 研究方法取得了突破性进展 目前涌现出一批研究胃肠运动和感觉的新方法、新技术, 使我们对FGID的发病机制及其相关因素有了更进一步的了解, 如多通道腔内阻抗检测技术可同时检测食糜运转及其相关压力的改变. Berstad et al[10]应用可测容积变化的新的多通道腔内阻抗技术检测了食管的容积和横切面的直径, 验证了此项技术在食管动力研究中的价值. Berstad et al将正电子和定向检测手段(POM)与传统超声探头结合起来创建了三维超声检测法, 他不仅提高了胃窦胃底的视觉影像效果, 且可对影像进行三维重建. Padda et al应用此法研究发现阴道高压带与耻骨直肠肌压力的增加有关. 应用正电子发射计算机断层显像(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)等方法提供了研究胃肠道功能中枢调控及其与情绪和认识领域关系的一个窗口. Ringel et al应用fMRI发现IBS患者内脏高敏感性的产生与大脑特定区域活化有关. Kilpatrick et al应用fMRI发现替加色罗治疗IBS-C前后大脑对疼痛刺激反应区域的差异、直接反应了药物的治疗效果. 胶囊内镜内包埋压力传感器可观察到胃和小肠腔收缩压力的改变, 从而可用于胃肠动力的研究. Gaddipati et al应用胶囊内镜检测到空腹状态下胃收缩幅度与应用胃电图所得到的数据基本相同.
3.4 促进了治疗新药的研发 以住FGID的治疗主要是应用胃肠动力调节剂, 随着神经胃肠病学研究的进展, 人们认识到应该研制一些与纠正脑肠功能紊乱有关的制剂, 如针对存在于肠道和CNS的神经肽和受体功能的制剂. 现已发现许多5-HT受体激动剂或拮抗剂可用于调节胃肠功能, 改善FGID患者症状. 目前研究较多的是5-HT3和5-HT4受体激动剂和拮抗剂. 现已批准上市的阿洛司琼(alsetron)系5-HT3受体拮抗剂, 他能阻断肠管内传入神经5-HT的激活, 而影响内脏痛觉传递, 主要用于女性以腹泻为主症的IBS患者. 替加色罗新一代5-HT4部分激动剂, 选择性激活胃肠道5-HT4受体, 刺激胃肠道神经元细胞、分泌细胞和平滑肌细胞, 诱发胃肠道蠕动增强, 抑制结直肠的敏感性[12], 故主要用于治疗IBS-C和慢性便秘, 同时也可用于上消化道动力不足的FD患者.
CRF可与特异的G蛋白偶联受体CRF1和CRF2相结合. 应用CRF1受体拮抗剂可改善动物模型中应激导致的结肠高敏感性, 还可改善内脏刺激导致的腹痛、结肠动力的增加[13], 有可能应用于IBS的治疗中.
P2X受体是表达于神经细胞和非神经细胞的ATP门控离子通道. 目前已克隆出8个不同的P2X受体, 其中P2X2和P2X3与ENS关系密切. P2X受体拮抗剂具有抗伤害作用, 且在动物模型的实验中发现其可缓解急慢性疼痛[14]. 因此P2X受体与IBS关系的研究倍受重视. Xu et al认为P2X受体在肠道慢性刺激引起的内脏高敏感性中发挥重要的作用. P2X受体可能会成为FGIDs药物治疗的新靶点.
此外, CCK-1受体拮抗剂可增强胃排空, 抑制食管括约肌一过性松弛(TLESR), 目前正在研究中.
4 结论
《罗马Ⅲ标准》规范了功能性胃肠病的定义、分类、范畴和诊断标准, 并提示了治疗方向. 这对于临床科研和治疗工作来说, 是赖以遵循的科学准则、试验标准和临床指南. 罗马Ⅲ的发表既反应了对功能性胃肠病认识的现代观点, 又提出了今后进一步研究的方向. 罗马Ⅲ是目前关于功能性胃肠病的最新、最全面、最系统、最权威的科学经典, 对提高FGID的临床诊治水平和科研学术水平必将起到巨大的推动作用[15].
我国学者日益重视功能性胃肠病的基础和临床研究工作, 并作出了有益的贡献, 如北京协和医院研究组关于肠道感染后肠易激综合征的一项研究成果作为罗马Ⅲ制定的重要依据而被引用. 但与国外研究相比, 我们的工作急待进一步加强, 首先应根据我国实际情况对罗马Ⅲ进行解读, 并将其改写成适应国情的标准和指南, 以利于普及和推广. 其次应加强FGID的研究, 我国幅员广阔、人口众多, 有大量病源, 最适宜进行临床和流行病学研究, 我国目前的研究队伍和研究水平也完全可以进行高质量的基础和应用研究. 罗马Ⅲ提出的分类和标准尚有不少是基于推理的修改, 尚待评估、验证和改进. 我们必须进一步提高对FGID的认识, 在科研和临床工作中认真贯彻罗马Ⅲ标准, 并在实践中进行验证、深入研究和观察总结, 以期对FGID罗马标准的不断完善作出我们应有的贡献.
背景资料 功能性胃肠病是以消化系统症状为临床表现, 应用生化、影像学和内镜检查等并未发现有器质性病变或不能用器质性疾病解释症状的一组胃肠道疾病, 罗马委员会早在15-20年前就开始收集、修改和更新FGID分类系统的相关信息, 并先后制定了罗马Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ标准.
同行评议者 潘秀珍, 教授, 福建省立医院消化研究所
相关报道 我国学者日益重视功能性胃肠病的基础和临床研究工作, 并作出了有益的贡献, 如北京协和医院研究组关于肠道感染后肠易激综合征的一项研究成果作为罗马Ⅲ制定的重要依据而被引用.
创新盘点 罗马Ⅲ是目前关于功能性胃肠病的最新、最全面、最系统、最权威的科学经典, 对提高FGID的临床诊治水平和科研学术水平必将起到巨大的推动作用.
应用要点 罗马Ⅲ的发表更新了罗马Ⅱ标准. 宣传推广这些标准, 便于规范FGID的诊治工作; 同时在实践中验证这些标准, 开展科研工作, 用新的临床数据来强化和完善这些标准.
同行评价 本文论述全面, 深入, 科学性强, 具有较强的学术价值.
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编辑 李军亮 电编 何基才, 百拇医药