风湿性疾病的规范化治疗势在必行
□栗占国
风湿性疾病( Rheumatic diseases) 包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征及系统性硬化症等多种全身性自身免疫病。由于对这些疾病发病机制研究的不断深入,其治疗方法已逐步得到认识。大量研究证明,早期和规范化治疗可使大多数患者完全缓解。然而,由于国内对这些疾病认识上的相对滞后,许多患者未得到正确的治疗,致使病情迁延,甚至致残。本文以循证医学的研究为基础,对几种主要风湿病的规范化治疗进行讨论。
系统性红斑狼疮治疗：
已有了根本性的转变
十几年以前，人们对系统性红斑狼疮( SLE) 的用药基本上处于尝试和研究阶段。尽管目前在SLE的治疗上仍有不少问题亟待解决，但经过大量临床研究，SLE的治疗和预后已有了根本性的转变。
, 百拇医药 糖皮质激素(激素) 是治疗SLE的常用药物。多年以前,临床上多倾向于大剂量用药，包括对一些非危重SLE患者也给予≥1毫克/( 公斤·天)剂量的泼尼松，而且长疗程服用,甚至给予大剂量(≥800毫克/天)甲泼尼龙冲击。许多患者因此出现明显的药物不良反应。有些患者并非由于SLE本身，却由于大剂量激素引起的感染而致死。2002 年, Badsha等的一项研究发现，在29 例接受大剂量激素治疗的SLE患者中，58%(17/29)发生不同程度的感染,其中3例因感染导致死亡，而接受低剂量激素治疗的患者感染发生率明显较低。
临床上,激素的用量及疗程应遵循个体化的原则，根据患者的具体病情而定，以能够控制临床症状、改善血管炎的程度为度。对于多数的危重患者不可仅靠加大激素用量或长期较大量应用，而应该在适当时机尽早加用免疫抑制剂,如环磷酰胺(CTX)、羟氯喹(HCQ)、硫唑嘌呤(AZA)及吗替麦考酚酯(MMF)等。
美国风湿病学会(ACR)1999年制订的SLE治疗指南中提出,轻症患者通常不需长期口服激素治疗,部分患者仅需小剂量或隔日服用激素(泼尼松≤10 毫克/天)缓解病情。对于重症SLE患者，如活动性狼疮性肾炎或严重血小板减少者需大剂量激素治疗，根据病情及患者全身情况选用口服泼尼松40～60 毫克/天或静脉冲击甲泼尼龙1 克/天，连续3 天 。
, 百拇医药
对于神经精神性狼疮(NPSLE)的激素用量目前尚无一致的意见，小于800 毫克/天甲泼尼龙是否同样有效，尚缺乏循证医学证据的支持。中华医学会风湿病学分会组织的一项随机单盲多中心研究正在进行，有望对较小剂量甲泼尼龙冲击在NPSLE治疗中的作用提供依据。
必须指出，对SLE患者不应使用地塞米松等长效激素治疗，以避免由此而致的不良反应。中华医学会风湿病学分会和ACR制订的SLE治疗指南对此均有一致的结论。
综上所述,激素的使用不宜大剂量、长疗程,而应在控制症状及患者一般状况改善后尽快减量，并及时加用免疫抑制剂等。
环磷酰胺(CTX)近二十年来，该药已逐渐成为SLE治疗的主要用药，尤其在伴有狼疮性肾炎等内脏损害的SLE患者，大剂量CTX (0.5～0.75毫克/公斤)冲击几乎成了治疗的标准用量,已使大量患者的病情改善或完全缓解。与此同时, CTX大剂量冲击带来的感染、骨髓抑制和性腺抑制等不良反应也限制了许多患者对CTX的使用或导致了严重后果。多项研究表明，大剂量CTX冲击治疗导致带状疱疹、肺炎、脑炎及泌尿系感染等可见于25% ～77%的患者。因此，近年来不少学者在探讨不同剂量CTX在SLE的治疗作用。Houssiau等证明，小剂量CTX冲击(500 毫克,每1～2周1次，病情改善后逐渐减量)在SLE的治疗效果与大剂量冲击相当，而且前者的感染、性腺和骨髓抑制等不良反应发生率显著低于后者。此后的一些研究也分别证明小剂量CTX冲击对狼疮性肾炎、神经精神性狼疮等效果显著。因此,除轻症SLE外，小剂量CTX冲击可用于大部分患者，只是在危重症SLE的治疗作用尚待研究 。
, 百拇医药
硫唑嘌呤 该药是目前SLE的主要治疗药物之一。传统的用法是以CTX抑制病情后再给予硫唑嘌呤(AZA)口服维持治疗或单纯予以AZA口服，剂量为50～100 毫克/天。最近的研究显示，小剂量CTX冲击后以AZA维持治疗可缓解狼疮性肾炎病情，且耐受性良好。Mok等报道，CTX和AZA序贯口服治疗弥漫增殖型狼疮性肾炎可使89%的患者获得完全或部分缓解，62.8%的患者5年后无复发，81.8%的患者10年后仍保持肾功能稳定。目前的研究结果提示，AZA可作为狼疮性肾炎维持治疗的首选。
吗替麦考酚酯 该药是近几年才用于SLE治疗的新型免疫抑制剂,对狼疮性肾炎有肯定的治疗效果,在常规剂量下(1.0～1.5 克/天) 甚至不亚于CTX冲击(0.75～1.0 克/平方米 体表面积,每月1次)。但是,临床上应用吗替麦考酚酯治疗SLE疗效不佳者并非少见,究其原因与服用该药疗程不够或减量过早有关。不少患者过早将药物减至半量或停药，因而不能达到预期的疗效。此外,在肾功能不全的患者，应注意其药物排泄减慢而致的贫血等不良反应。本药不可用于妊娠期妇女，因其致畸作用已被证实。
, 百拇医药
羟氯喹 在国外，羟氯喹已成为SLE治疗中最常用的药物之一。其疗效已由大量临床研究证明。而且，本药的血药浓度与疗效呈正相关，但其用量应≤6.5毫克/千克/天，即成人量0.2克，每日2次。有文献证实，该药可用于妊娠期，且可减少妊娠期病情复发。羟氯喹很少引起肝功及血象异常，在正常剂量下，极少引起眼损害，而氯喹引起的眼损害发生率相对较高。临床上不应将二者混淆。
其他药物 近年来,来氟米特已用于SLE的治疗，并取得了肯定的疗效 。国内外均有大样本双盲多中心的临床研究为来氟米特在SLE治疗中的作用提供有力的依据。此外，近几年的一些研究也表明了环孢素、他克莫司、FK506等对SLE有效。
干燥综合征治疗：
关键在于抑制异常免疫反应
干燥综合征是以口干、眼干为突出特征,可伴全身多系统损害及体内多种自身抗体产生的自身免疫病。
, 百拇医药
治疗上最明显的误区是认为该病无法治疗或在重症患者仅给予对症措施，致使不少患者的病情日趋严重，最终出现肺间质纤维化、高黏滞血症、全血细胞减低，甚至肝、肾功能受损等。
由于干燥综合征病理基础是B细胞功能亢进及由此而致的抗体产生过多等免疫异常，除对症治疗外，重症患者治疗的关键在于抑制过度的异常免疫反应，并应遵循个体化用药原则。主要治疗包括以下几种:
免疫抑制剂 在中度或重症患者应给予硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特等，严重内脏受累者可考虑使用环磷酰胺，以及早控制患者的B细胞功能亢进状态。
激素 对症状明显的患者可给予中、小剂量激素，及时减量则不会带来明显不良反应。需要强调的是在应用激素的患者应加用适量的免疫抑制剂，盲目认为一律不用激素反而会延误病情。
对症及其他治疗 应强调针对干燥综合征患者口干、眼干的局部治疗，这些措施对缓解症状，减少并发症有重要意义。此外，患者尚可选用羟氯喹、白芍总苷及其他温和的植物药治疗。对血清中有广谱或高滴度自身抗体且对内科治疗反应不佳者，可考虑行免疫吸附及血浆置换治疗，但必须严格掌握适应证,避免该方法的滥用。
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强直性脊柱炎和其他风湿病治疗：
药物治疗与正确的功能锻炼不可偏废
近年来,对于强直性脊柱炎的认识更加深入，治疗亦日趋规范。该病的主要治疗药物包括可控制病情的柳氮磺吡啶、帕米二膦酸盐、沙立度胺及甲氨蝶呤等；而缓解关节肿痛以及肌肉等软组织疼痛主要依赖NSAIDs。临床上许多患者的治疗失败是由于柳氮磺吡啶等控制病情的药物剂量或疗程不够，致使患者以为药物无效而放弃。笔者发现不少此类患者经规范用药后病情得以控制。而且，事实上大多数强直性脊柱炎患者经早期正确治疗均可完全缓解。
强直性脊柱炎的一般性治疗包括体疗、理疗、外用药物及功能锻炼等。这些措施的重要性不亚于内服药物。临床上治疗有效却遗留驼背畸形或髋关节功能障碍者不乏其人，其原因大多与忽视功能活动有关。因此，药物治疗与正确的功能锻炼不可偏废。
除上述疾病外，目前在其他风湿病亦存在治疗不规范的问题。比如在多肌炎和皮肌炎治疗中有激素用量过大、疗程偏长的倾向，患者死亡的原因往往不是疾病本身，而是由于大剂量激素引起的严重感染。事实上，多肌炎和皮肌炎的激素用量应以控制急性期表现(如肌无力、肌痛、发热)为度，病情改善后及时将激素逐渐减量。值得注意的是，部分患者在激素减量过程中需加用免疫抑制剂。
, http://www.100md.com
系统性硬化症(硬皮病)也曾使医者望而却步。但近年的临床研究证明,若及早给予适量免疫抑制治疗，大部分患者的病情可显著改善，甚至使早期患者的皮肤病变完全恢复。临床研究表明，早期正确的用药在本病尤为重要。在早、中期患者可辅以依地酸钙钠或适量激素，但应强调用药的个体化，以出现治疗作用而无明显不良反应为原则。
中华医学会风湿病学分会于2002年公布了类风湿关节炎等21种风湿病的治疗指南，对这些疾病的治疗原则及用药等进行了规范，在很大程度上促进了风湿病治疗的规范化。由此可见，大多数风湿病的治疗方法乃至疗效已发生了根本性变化。经早期规范化治疗，大多数风湿病均可得到控制或完全缓解。风湿病是“不治之症”已成为历史，一个规范化用药并取得良好预后的崭新时代已经到来。
相关链接 栗占国教授是北京大学人民医院风湿免疫科主任，主任医师，博士生导师，中华医学会中华风湿病学分会候任主任委员，国家杰出青年基金获得者，《中华风湿病学杂志》总编。他 1983年开始从事风湿病临床工作，已在风湿病及免疫学杂志发表论文200余篇，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎及血管炎等风湿病的诊断和治疗上有丰富的经验。栗占国教授在国内率先或较早开展了T细胞疫苗治疗系统性红斑狼疮、CTX小冲击治疗狼疮性肾炎等新的免疫治疗方法，并建立了α-胞衬蛋白抗体及细胞膜DNA抗体等多种风湿免疫病的实验室检验方法。
我国《风湿性疾病诊断治疗指南》已于2006年发布，为风湿性疾病提供了规范化诊断治疗的参考意见。, 百拇医药
风湿性疾病( Rheumatic diseases) 包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征及系统性硬化症等多种全身性自身免疫病。由于对这些疾病发病机制研究的不断深入,其治疗方法已逐步得到认识。大量研究证明,早期和规范化治疗可使大多数患者完全缓解。然而,由于国内对这些疾病认识上的相对滞后,许多患者未得到正确的治疗,致使病情迁延,甚至致残。本文以循证医学的研究为基础,对几种主要风湿病的规范化治疗进行讨论。
系统性红斑狼疮治疗：
已有了根本性的转变
十几年以前，人们对系统性红斑狼疮( SLE) 的用药基本上处于尝试和研究阶段。尽管目前在SLE的治疗上仍有不少问题亟待解决，但经过大量临床研究，SLE的治疗和预后已有了根本性的转变。
, 百拇医药 糖皮质激素(激素) 是治疗SLE的常用药物。多年以前,临床上多倾向于大剂量用药，包括对一些非危重SLE患者也给予≥1毫克/( 公斤·天)剂量的泼尼松，而且长疗程服用,甚至给予大剂量(≥800毫克/天)甲泼尼龙冲击。许多患者因此出现明显的药物不良反应。有些患者并非由于SLE本身，却由于大剂量激素引起的感染而致死。2002 年, Badsha等的一项研究发现，在29 例接受大剂量激素治疗的SLE患者中，58%(17/29)发生不同程度的感染,其中3例因感染导致死亡，而接受低剂量激素治疗的患者感染发生率明显较低。
临床上,激素的用量及疗程应遵循个体化的原则，根据患者的具体病情而定，以能够控制临床症状、改善血管炎的程度为度。对于多数的危重患者不可仅靠加大激素用量或长期较大量应用，而应该在适当时机尽早加用免疫抑制剂,如环磷酰胺(CTX)、羟氯喹(HCQ)、硫唑嘌呤(AZA)及吗替麦考酚酯(MMF)等。
美国风湿病学会(ACR)1999年制订的SLE治疗指南中提出,轻症患者通常不需长期口服激素治疗,部分患者仅需小剂量或隔日服用激素(泼尼松≤10 毫克/天)缓解病情。对于重症SLE患者，如活动性狼疮性肾炎或严重血小板减少者需大剂量激素治疗，根据病情及患者全身情况选用口服泼尼松40～60 毫克/天或静脉冲击甲泼尼龙1 克/天，连续3 天 。
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对于神经精神性狼疮(NPSLE)的激素用量目前尚无一致的意见，小于800 毫克/天甲泼尼龙是否同样有效，尚缺乏循证医学证据的支持。中华医学会风湿病学分会组织的一项随机单盲多中心研究正在进行，有望对较小剂量甲泼尼龙冲击在NPSLE治疗中的作用提供依据。
必须指出，对SLE患者不应使用地塞米松等长效激素治疗，以避免由此而致的不良反应。中华医学会风湿病学分会和ACR制订的SLE治疗指南对此均有一致的结论。
综上所述,激素的使用不宜大剂量、长疗程,而应在控制症状及患者一般状况改善后尽快减量，并及时加用免疫抑制剂等。
环磷酰胺(CTX)近二十年来，该药已逐渐成为SLE治疗的主要用药，尤其在伴有狼疮性肾炎等内脏损害的SLE患者，大剂量CTX (0.5～0.75毫克/公斤)冲击几乎成了治疗的标准用量,已使大量患者的病情改善或完全缓解。与此同时, CTX大剂量冲击带来的感染、骨髓抑制和性腺抑制等不良反应也限制了许多患者对CTX的使用或导致了严重后果。多项研究表明，大剂量CTX冲击治疗导致带状疱疹、肺炎、脑炎及泌尿系感染等可见于25% ～77%的患者。因此，近年来不少学者在探讨不同剂量CTX在SLE的治疗作用。Houssiau等证明，小剂量CTX冲击(500 毫克,每1～2周1次，病情改善后逐渐减量)在SLE的治疗效果与大剂量冲击相当，而且前者的感染、性腺和骨髓抑制等不良反应发生率显著低于后者。此后的一些研究也分别证明小剂量CTX冲击对狼疮性肾炎、神经精神性狼疮等效果显著。因此,除轻症SLE外，小剂量CTX冲击可用于大部分患者，只是在危重症SLE的治疗作用尚待研究 。
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硫唑嘌呤 该药是目前SLE的主要治疗药物之一。传统的用法是以CTX抑制病情后再给予硫唑嘌呤(AZA)口服维持治疗或单纯予以AZA口服，剂量为50～100 毫克/天。最近的研究显示，小剂量CTX冲击后以AZA维持治疗可缓解狼疮性肾炎病情，且耐受性良好。Mok等报道，CTX和AZA序贯口服治疗弥漫增殖型狼疮性肾炎可使89%的患者获得完全或部分缓解，62.8%的患者5年后无复发，81.8%的患者10年后仍保持肾功能稳定。目前的研究结果提示，AZA可作为狼疮性肾炎维持治疗的首选。
吗替麦考酚酯 该药是近几年才用于SLE治疗的新型免疫抑制剂,对狼疮性肾炎有肯定的治疗效果,在常规剂量下(1.0～1.5 克/天) 甚至不亚于CTX冲击(0.75～1.0 克/平方米 体表面积,每月1次)。但是,临床上应用吗替麦考酚酯治疗SLE疗效不佳者并非少见,究其原因与服用该药疗程不够或减量过早有关。不少患者过早将药物减至半量或停药，因而不能达到预期的疗效。此外,在肾功能不全的患者，应注意其药物排泄减慢而致的贫血等不良反应。本药不可用于妊娠期妇女，因其致畸作用已被证实。
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羟氯喹 在国外，羟氯喹已成为SLE治疗中最常用的药物之一。其疗效已由大量临床研究证明。而且，本药的血药浓度与疗效呈正相关，但其用量应≤6.5毫克/千克/天，即成人量0.2克，每日2次。有文献证实，该药可用于妊娠期，且可减少妊娠期病情复发。羟氯喹很少引起肝功及血象异常，在正常剂量下，极少引起眼损害，而氯喹引起的眼损害发生率相对较高。临床上不应将二者混淆。
其他药物 近年来,来氟米特已用于SLE的治疗，并取得了肯定的疗效 。国内外均有大样本双盲多中心的临床研究为来氟米特在SLE治疗中的作用提供有力的依据。此外，近几年的一些研究也表明了环孢素、他克莫司、FK506等对SLE有效。
干燥综合征治疗：
关键在于抑制异常免疫反应
干燥综合征是以口干、眼干为突出特征,可伴全身多系统损害及体内多种自身抗体产生的自身免疫病。
, 百拇医药
治疗上最明显的误区是认为该病无法治疗或在重症患者仅给予对症措施，致使不少患者的病情日趋严重，最终出现肺间质纤维化、高黏滞血症、全血细胞减低，甚至肝、肾功能受损等。
由于干燥综合征病理基础是B细胞功能亢进及由此而致的抗体产生过多等免疫异常，除对症治疗外，重症患者治疗的关键在于抑制过度的异常免疫反应，并应遵循个体化用药原则。主要治疗包括以下几种:
免疫抑制剂 在中度或重症患者应给予硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特等，严重内脏受累者可考虑使用环磷酰胺，以及早控制患者的B细胞功能亢进状态。
激素 对症状明显的患者可给予中、小剂量激素，及时减量则不会带来明显不良反应。需要强调的是在应用激素的患者应加用适量的免疫抑制剂，盲目认为一律不用激素反而会延误病情。
对症及其他治疗 应强调针对干燥综合征患者口干、眼干的局部治疗，这些措施对缓解症状，减少并发症有重要意义。此外，患者尚可选用羟氯喹、白芍总苷及其他温和的植物药治疗。对血清中有广谱或高滴度自身抗体且对内科治疗反应不佳者，可考虑行免疫吸附及血浆置换治疗，但必须严格掌握适应证,避免该方法的滥用。
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强直性脊柱炎和其他风湿病治疗：
药物治疗与正确的功能锻炼不可偏废
近年来,对于强直性脊柱炎的认识更加深入，治疗亦日趋规范。该病的主要治疗药物包括可控制病情的柳氮磺吡啶、帕米二膦酸盐、沙立度胺及甲氨蝶呤等；而缓解关节肿痛以及肌肉等软组织疼痛主要依赖NSAIDs。临床上许多患者的治疗失败是由于柳氮磺吡啶等控制病情的药物剂量或疗程不够，致使患者以为药物无效而放弃。笔者发现不少此类患者经规范用药后病情得以控制。而且，事实上大多数强直性脊柱炎患者经早期正确治疗均可完全缓解。
强直性脊柱炎的一般性治疗包括体疗、理疗、外用药物及功能锻炼等。这些措施的重要性不亚于内服药物。临床上治疗有效却遗留驼背畸形或髋关节功能障碍者不乏其人，其原因大多与忽视功能活动有关。因此，药物治疗与正确的功能锻炼不可偏废。
除上述疾病外，目前在其他风湿病亦存在治疗不规范的问题。比如在多肌炎和皮肌炎治疗中有激素用量过大、疗程偏长的倾向，患者死亡的原因往往不是疾病本身，而是由于大剂量激素引起的严重感染。事实上，多肌炎和皮肌炎的激素用量应以控制急性期表现(如肌无力、肌痛、发热)为度，病情改善后及时将激素逐渐减量。值得注意的是，部分患者在激素减量过程中需加用免疫抑制剂。
, http://www.100md.com
系统性硬化症(硬皮病)也曾使医者望而却步。但近年的临床研究证明,若及早给予适量免疫抑制治疗，大部分患者的病情可显著改善，甚至使早期患者的皮肤病变完全恢复。临床研究表明，早期正确的用药在本病尤为重要。在早、中期患者可辅以依地酸钙钠或适量激素，但应强调用药的个体化，以出现治疗作用而无明显不良反应为原则。
中华医学会风湿病学分会于2002年公布了类风湿关节炎等21种风湿病的治疗指南，对这些疾病的治疗原则及用药等进行了规范，在很大程度上促进了风湿病治疗的规范化。由此可见，大多数风湿病的治疗方法乃至疗效已发生了根本性变化。经早期规范化治疗，大多数风湿病均可得到控制或完全缓解。风湿病是“不治之症”已成为历史，一个规范化用药并取得良好预后的崭新时代已经到来。
相关链接 栗占国教授是北京大学人民医院风湿免疫科主任，主任医师，博士生导师，中华医学会中华风湿病学分会候任主任委员，国家杰出青年基金获得者，《中华风湿病学杂志》总编。他 1983年开始从事风湿病临床工作，已在风湿病及免疫学杂志发表论文200余篇，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎及血管炎等风湿病的诊断和治疗上有丰富的经验。栗占国教授在国内率先或较早开展了T细胞疫苗治疗系统性红斑狼疮、CTX小冲击治疗狼疮性肾炎等新的免疫治疗方法，并建立了α-胞衬蛋白抗体及细胞膜DNA抗体等多种风湿免疫病的实验室检验方法。
我国《风湿性疾病诊断治疗指南》已于2006年发布，为风湿性疾病提供了规范化诊断治疗的参考意见。, 百拇医药