阿尔茨海默病治疗药物研究新方向
□吕秋军 刘睿婷 卞广兴
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经系统退行性疾病之一。目前，AD的病因机制仍不清楚，也未研制出能有效防治AD的药物。因此，充分认识AD的发病机制及寻找有效药物仍任重道远。
抗AD药物研究现状
虽然目前AD仍然没有有效的预防和治愈方法，但近年也相继涌现出了许多治疗药物，给AD患者带来了希望，对控制和减缓AD病情起到了一些作用。如今在市场上较为常用的药物有5种：胆碱酯酶抑制剂(AchEI)多奈培佐(Donepezil)、雷司替明(Rivastgmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Trcrine)以及N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体调节剂美金刚(Memantine)。
目前AD的治疗药物可以分为两种：
, 百拇医药 减轻症状药物。目前已通过审批的AD治疗药物都属于对症治疗药物，如一些AchEI、M1受体激动剂及一些抗炎药物等。遗憾的是，目前该类药物的临床效果都一般。开发新的对症治疗药物最重要的是药物作用靶点的选择。例如N型乙酰胆碱能受体(nACHRs)，尤其是α4β2及α7受体近年来备受关注。一些nACHRs受体激动剂目前正处于Ⅱ期临床阶段，例如英国AstraZeneca/ Targacept公司的AZD3480、Roche/Memory Pharmaceuticals公司的MEM 3454及美国CoMentis公司的 FTS-21。
影响病理药物。影响AD病理环节的对因治疗药物主要是指以Aβ为靶点的药物，包括Aβ形成抑制剂、凝聚抑制剂以及Aβ清除剂。以Aβ为靶标的药物是目前抗AD药物研究的热点。例如加拿大Neurochem公司研制的一种拟氨基葡聚糖结构药物Tramiprosate目前正处于Ⅲ期临床研究阶段，它能够通过与Aβ结合而抑制SP的形成。如果能够通过Ⅲ期临床试验，Tramiprosate将有望在2009年上市，并成为第一个针对AD的对因治疗药物。
, 百拇医药
美国Myriad Genetic公司研制的Tarenflurbil是一种γ-分泌酶的抑制剂。在Ⅱ期临床试验中，一些中重度AD患者服用该药物一定时间后，认知功能下降的程度明显减轻。目前Tarenflurbil正处于为期18个月的Ⅲ期临床试验，最终结果将于2008年下半年揭晓。如果试验成功，Tarenflurbil将可能在2010年前后上市。
AD患者的Aβ特异性免疫功能低下，所以如果能够激活其免疫反应就可以减少Aβ的形成和抑制Aβ的聚集，这是预防和治疗AD的一种新措施。美国Elan/Wyeth公司的AN-1792是其开发的第一代Aβ主动免疫疫苗。在为期一年的试验过程中，受试患者的记忆都有显著的提高。然而，由于其中有6%的人因此而患了脑膜炎，AN-1792最终被淘汰。接着Elan/Wyeth公司又开发了ACC-001，据称是安全的第二代疫苗，目前正处于Ⅰ期临床阶段。
与主动免疫相比，被动免疫需要不断注射抗Aβ单克隆抗体，治疗费用昂贵。但是，被动免疫的优点是更加安全有效。目前有三种针对Aβ不同位点的单克隆抗体正处于研究当中：Elan/Wyeth公司的Bapineuzumab 和礼来公司的LY 2062430正处于Ⅱ期临床试验阶段，辉瑞公司的RN1219正处于Ⅰ期临床试验阶段。
, 百拇医药
抗AD多靶向药物筛选新思路
AD是一种由多种病因引起、有多个病理表现的多因异质性复杂疾病。对于这类疾病，以往单一靶向的药物治疗策略虽显示出一定的疗效，但往往显得美中不足，即使对因治疗也不能从根本上解决问题。原因主要有以下几点：第一，现有的药靶，常常不是某一疾病所独有的，且生物大分子常具有多功能性，与其他维持正常生理功能的蛋白存在相互影响。所以，强烈抑制或激活体内某一生物大分子，极有可能影响其本身承担的某些正常生理功能，或影响其他生物大分子的正常功能，从而导致副作用的产生。如使用AchEI治疗AD往往会导致外周Ach积累增多，引起恶心、呕吐等外周胆碱样反应。第二，AD本身发病机制复杂且相互影响，病程漫长，存在器质性病理变化，涉及多个基因关联。这样，使用单一药物或针对单一靶点干预很难有效控制或治愈疾病。第三，单一靶点的理论忽视了细胞内或体内生物大分子的相互影响，因为细胞内信号通路存在网络系统，细胞内靶分子往往存在备份，分子靶向药物抑制一种细胞信号分子，细胞内的信号通路可以通过回路或启用备份系统，最终不影响细胞的功能和状态，或通过其他信号分子，产生不良反应。第四，从目前情况看，很难在短期内弄清AD发病机制，而在机制不清的情况下研制出高选择性、高亲和力的有效药物更困难。
, 百拇医药
按照拓扑网络模型理论，在一个系统中对3~5个因素(相当于药靶)的部分抑制即可以达到对单一最重要因素的完全抑制效果。多靶向药物较单一靶向药物能更有效地影响完整细胞的复杂平衡系统，同时不完全消除网络中各成员之间的联系。针对AD等复杂疾病，采用多靶点治疗，发挥我们中医药特色，对AD多个病理环节起作用，有可能开辟抗AD药物研究的新方向，获得新一代药物。多靶向药物包括多靶配体药物、多作用机制药物以及复方制剂等等。例如，对于AD，我们可以利用多个药物筛选模型，从具有多重神经保护及营养作用的雌激素入手，根据其发挥作用的机制，筛选出一些既能够保持雌激素的促智作用，又能够避免其诱发癌症副作用的植物雌激素类物质作为候选化合物。松果菊苷(ECH)就是利用这一策略通过筛选发现一类抗AD先导化合物。它是从我国传统中药管花肉苁蓉的活性部位苁蓉总苷中提取的苯乙烯醇苷类化合物，具有增强免疫、抗癌及抗氧化等功效。最新的研究又发现，它具有强的雌激素受体β亚型选择性激动活性，而且不会刺激乳腺癌细胞增殖，所以可将其作为新型抗AD新药开发的工具药加以研究。ECH在多个体内体外试验中显示出良好的效果，说明从植物单体成分中筛选多靶向抗AD新药的方法是值得借鉴的，此种方法也体现了中药现代化的发展方向。
, http://www.100md.com
新型抗AD药物研究策略
根据AD的发病机制，强调同时研究化合物的神经保护、神经营养以及神经再生作用，三管齐下考察化合物的药理活性，抗损伤与促新生相结合，这样的药物就有可能从根本上扭转AD的病情而发挥出良好的疗效。
(1)神经保护。前述对因治疗的药物大多属于神经保护类药物。对于AD，抗损伤仍是治疗工作的重点，所以药物的神经保护作用是新药研发的关键。
(2)神经营养。此类药物是近几年研究的新亮点。神经细胞的可塑性是维持学习和记忆能力的生物学基础。神经生长因子(NGF)和神经调理素是神经保护剂，通过控制神经传递、连接以及轴突新生来调节神经细胞的可塑性。如果目标化合物能够像NGF那样促进轴突新生和神经传递从而调节神经细胞的可塑性，起到神经营养作用，那将对AD病情的转归意义重大。
(3)神经再生。传统概念长期认为，成年哺乳动物中枢神经系统缺乏再生增殖能力。但近年来发现，在成年若干脑区内确实存在具有再生与分化能力的神经干或神经前体细胞。在神经退行性病变中，病灶区内及周围的干细胞可被动员、激活和增殖，并以较高的速率分裂分化以及取代坏死的神经元或胶质细胞，达到自身原位修复的作用。许多神经生长和营养因子具有增强或抑制干细胞分裂和/或分化的能力。如果药物能够促进病灶区内外成熟或新生细胞表达这些因子，那么它们就可以促进成体神经干细胞积极参与急性或慢性神经组织损伤的修复，通过再生来提供新的神经元以及其他必需的细胞，以促进功能的恢复。与传统外源性注入异体干细胞的治疗手段相比，药物干预的方法安全性更高，相信该领域的相关研究不久将会成为新的研究热点。
总之，过去抗AD药物开发侧重于胆碱能神经元功能的增强，起到对症治疗的作用，但不能影响AD的病理进程。我们现在主张抗损伤和促再生并举，从而为AD的治疗提供新的干预措施。相信通过多学科联合以及中西医结合的研究方式，不久一定能开发出对AD客观可靠的有效治疗药物。, 百拇医药
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经系统退行性疾病之一。目前，AD的病因机制仍不清楚，也未研制出能有效防治AD的药物。因此，充分认识AD的发病机制及寻找有效药物仍任重道远。
抗AD药物研究现状
虽然目前AD仍然没有有效的预防和治愈方法，但近年也相继涌现出了许多治疗药物，给AD患者带来了希望，对控制和减缓AD病情起到了一些作用。如今在市场上较为常用的药物有5种：胆碱酯酶抑制剂(AchEI)多奈培佐(Donepezil)、雷司替明(Rivastgmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Trcrine)以及N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体调节剂美金刚(Memantine)。
目前AD的治疗药物可以分为两种：
, 百拇医药 减轻症状药物。目前已通过审批的AD治疗药物都属于对症治疗药物，如一些AchEI、M1受体激动剂及一些抗炎药物等。遗憾的是，目前该类药物的临床效果都一般。开发新的对症治疗药物最重要的是药物作用靶点的选择。例如N型乙酰胆碱能受体(nACHRs)，尤其是α4β2及α7受体近年来备受关注。一些nACHRs受体激动剂目前正处于Ⅱ期临床阶段，例如英国AstraZeneca/ Targacept公司的AZD3480、Roche/Memory Pharmaceuticals公司的MEM 3454及美国CoMentis公司的 FTS-21。
影响病理药物。影响AD病理环节的对因治疗药物主要是指以Aβ为靶点的药物，包括Aβ形成抑制剂、凝聚抑制剂以及Aβ清除剂。以Aβ为靶标的药物是目前抗AD药物研究的热点。例如加拿大Neurochem公司研制的一种拟氨基葡聚糖结构药物Tramiprosate目前正处于Ⅲ期临床研究阶段，它能够通过与Aβ结合而抑制SP的形成。如果能够通过Ⅲ期临床试验，Tramiprosate将有望在2009年上市，并成为第一个针对AD的对因治疗药物。
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美国Myriad Genetic公司研制的Tarenflurbil是一种γ-分泌酶的抑制剂。在Ⅱ期临床试验中，一些中重度AD患者服用该药物一定时间后，认知功能下降的程度明显减轻。目前Tarenflurbil正处于为期18个月的Ⅲ期临床试验，最终结果将于2008年下半年揭晓。如果试验成功，Tarenflurbil将可能在2010年前后上市。
AD患者的Aβ特异性免疫功能低下，所以如果能够激活其免疫反应就可以减少Aβ的形成和抑制Aβ的聚集，这是预防和治疗AD的一种新措施。美国Elan/Wyeth公司的AN-1792是其开发的第一代Aβ主动免疫疫苗。在为期一年的试验过程中，受试患者的记忆都有显著的提高。然而，由于其中有6%的人因此而患了脑膜炎，AN-1792最终被淘汰。接着Elan/Wyeth公司又开发了ACC-001，据称是安全的第二代疫苗，目前正处于Ⅰ期临床阶段。
与主动免疫相比，被动免疫需要不断注射抗Aβ单克隆抗体，治疗费用昂贵。但是，被动免疫的优点是更加安全有效。目前有三种针对Aβ不同位点的单克隆抗体正处于研究当中：Elan/Wyeth公司的Bapineuzumab 和礼来公司的LY 2062430正处于Ⅱ期临床试验阶段，辉瑞公司的RN1219正处于Ⅰ期临床试验阶段。
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抗AD多靶向药物筛选新思路
AD是一种由多种病因引起、有多个病理表现的多因异质性复杂疾病。对于这类疾病，以往单一靶向的药物治疗策略虽显示出一定的疗效，但往往显得美中不足，即使对因治疗也不能从根本上解决问题。原因主要有以下几点：第一，现有的药靶，常常不是某一疾病所独有的，且生物大分子常具有多功能性，与其他维持正常生理功能的蛋白存在相互影响。所以，强烈抑制或激活体内某一生物大分子，极有可能影响其本身承担的某些正常生理功能，或影响其他生物大分子的正常功能，从而导致副作用的产生。如使用AchEI治疗AD往往会导致外周Ach积累增多，引起恶心、呕吐等外周胆碱样反应。第二，AD本身发病机制复杂且相互影响，病程漫长，存在器质性病理变化，涉及多个基因关联。这样，使用单一药物或针对单一靶点干预很难有效控制或治愈疾病。第三，单一靶点的理论忽视了细胞内或体内生物大分子的相互影响，因为细胞内信号通路存在网络系统，细胞内靶分子往往存在备份，分子靶向药物抑制一种细胞信号分子，细胞内的信号通路可以通过回路或启用备份系统，最终不影响细胞的功能和状态，或通过其他信号分子，产生不良反应。第四，从目前情况看，很难在短期内弄清AD发病机制，而在机制不清的情况下研制出高选择性、高亲和力的有效药物更困难。
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按照拓扑网络模型理论，在一个系统中对3~5个因素(相当于药靶)的部分抑制即可以达到对单一最重要因素的完全抑制效果。多靶向药物较单一靶向药物能更有效地影响完整细胞的复杂平衡系统，同时不完全消除网络中各成员之间的联系。针对AD等复杂疾病，采用多靶点治疗，发挥我们中医药特色，对AD多个病理环节起作用，有可能开辟抗AD药物研究的新方向，获得新一代药物。多靶向药物包括多靶配体药物、多作用机制药物以及复方制剂等等。例如，对于AD，我们可以利用多个药物筛选模型，从具有多重神经保护及营养作用的雌激素入手，根据其发挥作用的机制，筛选出一些既能够保持雌激素的促智作用，又能够避免其诱发癌症副作用的植物雌激素类物质作为候选化合物。松果菊苷(ECH)就是利用这一策略通过筛选发现一类抗AD先导化合物。它是从我国传统中药管花肉苁蓉的活性部位苁蓉总苷中提取的苯乙烯醇苷类化合物，具有增强免疫、抗癌及抗氧化等功效。最新的研究又发现，它具有强的雌激素受体β亚型选择性激动活性，而且不会刺激乳腺癌细胞增殖，所以可将其作为新型抗AD新药开发的工具药加以研究。ECH在多个体内体外试验中显示出良好的效果，说明从植物单体成分中筛选多靶向抗AD新药的方法是值得借鉴的，此种方法也体现了中药现代化的发展方向。
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新型抗AD药物研究策略
根据AD的发病机制，强调同时研究化合物的神经保护、神经营养以及神经再生作用，三管齐下考察化合物的药理活性，抗损伤与促新生相结合，这样的药物就有可能从根本上扭转AD的病情而发挥出良好的疗效。
(1)神经保护。前述对因治疗的药物大多属于神经保护类药物。对于AD，抗损伤仍是治疗工作的重点，所以药物的神经保护作用是新药研发的关键。
(2)神经营养。此类药物是近几年研究的新亮点。神经细胞的可塑性是维持学习和记忆能力的生物学基础。神经生长因子(NGF)和神经调理素是神经保护剂，通过控制神经传递、连接以及轴突新生来调节神经细胞的可塑性。如果目标化合物能够像NGF那样促进轴突新生和神经传递从而调节神经细胞的可塑性，起到神经营养作用，那将对AD病情的转归意义重大。
(3)神经再生。传统概念长期认为，成年哺乳动物中枢神经系统缺乏再生增殖能力。但近年来发现，在成年若干脑区内确实存在具有再生与分化能力的神经干或神经前体细胞。在神经退行性病变中，病灶区内及周围的干细胞可被动员、激活和增殖，并以较高的速率分裂分化以及取代坏死的神经元或胶质细胞，达到自身原位修复的作用。许多神经生长和营养因子具有增强或抑制干细胞分裂和/或分化的能力。如果药物能够促进病灶区内外成熟或新生细胞表达这些因子，那么它们就可以促进成体神经干细胞积极参与急性或慢性神经组织损伤的修复，通过再生来提供新的神经元以及其他必需的细胞，以促进功能的恢复。与传统外源性注入异体干细胞的治疗手段相比，药物干预的方法安全性更高，相信该领域的相关研究不久将会成为新的研究热点。
总之，过去抗AD药物开发侧重于胆碱能神经元功能的增强，起到对症治疗的作用，但不能影响AD的病理进程。我们现在主张抗损伤和促再生并举，从而为AD的治疗提供新的干预措施。相信通过多学科联合以及中西医结合的研究方式，不久一定能开发出对AD客观可靠的有效治疗药物。, 百拇医药