乳腺癌防治用三笨氧胺
http://www.100md.com
2008年3月15日
(1) 治疗作用：化疗后即服用TAM，手术后即服用。
①1998.5.16出版《柳叶刀》杂志发表TAM用于早期乳癌。资料来源15个国家，10余年的55个随机试验，涉及37000女性乳癌，其中激素依赖性70000例，Ⅰ-Ⅱ乳癌TAM20mg/日qd。结果：应用TAM5年，乳癌复发率明显降低(42%)，提高10年生存率。死亡率减少22%。牛津大学Peto教授估计：术后开始口服TAM，可预防1/6病人复发，1/12病人死亡。肯定了对ER(+)者，绝经前和后均有效。腋淋巴结(+)者也有效，复发下降50%，死亡下降28%。化疗过与否均可受益。应用TAM5年，对侧乳癌发病率下降47%。以上为国际早期乳癌试验合作组(EBCTCG)的研究报告。②1998.12在21届圣安东尼奥乳腺癌年会上发表研究结果，其属于美国国家乳腺和肠外科辅助治疗项目(NSABP)TAM可减少用肿瘤切除加放疗的乳腺导管.原位癌(DCIS)乳癌的复发。美国每年183000例乳癌中，25%为DCIS(导管-原位癌)。减少同测乳癌5年复发率44.8%；降低对侧乳癌5年复发率31.7%。
, http://www.100md.com
(2) 预防作用：
美国和欧洲两个试验的结果：美国匹茨堡大学Fisher博士领导，美国国家癌症研究所主办，NSABP实施，由美国和加拿大131个医院参加，持续随访6年，平均随访4.2年1/4超过5年。对象：60岁以上妇女，一级亲属(母亲、女儿、姐妹)发生乳癌的数目乳腺活检次数及显示不典型增生者。生育史、初产年龄、初潮年岁、小叶原位癌病史。1998.9发布结果：13388名受试者，TAM组6681，对照6707。TAM组发生乳癌89例(侵袭性乳癌)，对照组发生乳癌175例，服用TAM的危高参试者乳癌发病率下降49%。
欧洲的试验：英国皇家Marsden医院试验、意大利米兰欧洲肿瘤研究所试验。这两家分别进行近万名乳癌高危妇女的TAM和对照试验乳癌发生率无明显差异。随访时间：前者70月，后者46月。所以TAM用于预防乳癌仍有争议，赞成者也不主张普遍应用。 1998.10.29美国FDA(食品与药物管理局)批准Nolvadex用于降低乳癌高危妇女的发病率，减少乳癌病人对侧乳癌的发生。Nolvadex＝Tamoxifen
, 百拇医药
(3) 三苯氧胺的副作用：
相对温和，很少需中断治疗，常见有潮热、阴道出血、白带增多、月经失调。不常见的副作用有三种：①子宫内膜癌：服用TAM治疗乳腺癌的妇女，本病发生率为正常妇女2-3倍，1995年5月美国加州把TAM列入致癌药物，1996年WHO亦指定TAM可致癌。但服用5年不会增加癌的发生率。日本东京Otsuka癌症协会医院1980.1━1990.12收治825名乳癌病人，分为TAM组和对照组，并未证实两组子宫内膜癌的发生率有显著差异。②肺梗塞：EBCTCG显示服用TAM，肺梗塞发生率增加1倍。BCPT显示增加2倍。③深静脉血栓形成：BCPT组服用TAM发生35例。
(4)乳癌对TAM的耐受机制：
TAM对乳癌的治疗作用已被公认，但随着用药时间的延长逐渐发现药物不敏感或药物耐受，表现为乳癌的进展或复发。其发生机制可有下列几种：
, http://www.100md.com
①代谢性耐受：它可能是乳癌获得性TAM耐受产生的机制之一。代谢性耐受表现为：A.肿瘤组织内TAM净聚集浓度的减少。B.具有强大抗雌激素性质的代谢物-反式-4-羟基-TAM通过同分异构化作用，变为具有弱抗雌激素性质的代谢物-顺式-4-羟基-TAM。C.具有雌激素性质的TAM代谢物的堆积(即指代谢物E、双芬)。多项研究表明，乳腺癌组织内TAM浓度高低与TAM耐受有关。Osborne发现，顺式-4-羟基-TAM的比率在TAM耐受裸鼠模型组明显高于TAM敏感组，而且在14例乳癌病人组织中得到相同的结论。因此认为，TAM耐受的产生可能是由于具强大抗雌激素性质代谢物反式-4-羟基-TAM同分异构化为弱的抗雌激素性质代谢物顺式-4-羟基-TAM所致。反式-4-羟基-TAM已经在TAM治疗后的乳腺癌组织内检测到，说明同分异构作用在体内确实在发生着。
②变异雌激素受体：ER变异可能是获得性TAM耐受的另一机制。研究发现，变异ER(vER)可以多种方式使细胞失去激素的控制，有些ER变异体可以在没有雌激素存在的情况下激活转录引起细胞增生;而有些ER变异物本身没有激活转录作用，但它可以阻止野生型雌激素受体(Wila-type estrogen receptor,wtER)的生理作用。从而使得TAM不敏感或无效。, 百拇医药
①1998.5.16出版《柳叶刀》杂志发表TAM用于早期乳癌。资料来源15个国家，10余年的55个随机试验，涉及37000女性乳癌，其中激素依赖性70000例，Ⅰ-Ⅱ乳癌TAM20mg/日qd。结果：应用TAM5年，乳癌复发率明显降低(42%)，提高10年生存率。死亡率减少22%。牛津大学Peto教授估计：术后开始口服TAM，可预防1/6病人复发，1/12病人死亡。肯定了对ER(+)者，绝经前和后均有效。腋淋巴结(+)者也有效，复发下降50%，死亡下降28%。化疗过与否均可受益。应用TAM5年，对侧乳癌发病率下降47%。以上为国际早期乳癌试验合作组(EBCTCG)的研究报告。②1998.12在21届圣安东尼奥乳腺癌年会上发表研究结果，其属于美国国家乳腺和肠外科辅助治疗项目(NSABP)TAM可减少用肿瘤切除加放疗的乳腺导管.原位癌(DCIS)乳癌的复发。美国每年183000例乳癌中，25%为DCIS(导管-原位癌)。减少同测乳癌5年复发率44.8%；降低对侧乳癌5年复发率31.7%。
, http://www.100md.com
(2) 预防作用：
美国和欧洲两个试验的结果：美国匹茨堡大学Fisher博士领导，美国国家癌症研究所主办，NSABP实施，由美国和加拿大131个医院参加，持续随访6年，平均随访4.2年1/4超过5年。对象：60岁以上妇女，一级亲属(母亲、女儿、姐妹)发生乳癌的数目乳腺活检次数及显示不典型增生者。生育史、初产年龄、初潮年岁、小叶原位癌病史。1998.9发布结果：13388名受试者，TAM组6681，对照6707。TAM组发生乳癌89例(侵袭性乳癌)，对照组发生乳癌175例，服用TAM的危高参试者乳癌发病率下降49%。
欧洲的试验：英国皇家Marsden医院试验、意大利米兰欧洲肿瘤研究所试验。这两家分别进行近万名乳癌高危妇女的TAM和对照试验乳癌发生率无明显差异。随访时间：前者70月，后者46月。所以TAM用于预防乳癌仍有争议，赞成者也不主张普遍应用。 1998.10.29美国FDA(食品与药物管理局)批准Nolvadex用于降低乳癌高危妇女的发病率，减少乳癌病人对侧乳癌的发生。Nolvadex＝Tamoxifen
, 百拇医药
(3) 三苯氧胺的副作用：
相对温和，很少需中断治疗，常见有潮热、阴道出血、白带增多、月经失调。不常见的副作用有三种：①子宫内膜癌：服用TAM治疗乳腺癌的妇女，本病发生率为正常妇女2-3倍，1995年5月美国加州把TAM列入致癌药物，1996年WHO亦指定TAM可致癌。但服用5年不会增加癌的发生率。日本东京Otsuka癌症协会医院1980.1━1990.12收治825名乳癌病人，分为TAM组和对照组，并未证实两组子宫内膜癌的发生率有显著差异。②肺梗塞：EBCTCG显示服用TAM，肺梗塞发生率增加1倍。BCPT显示增加2倍。③深静脉血栓形成：BCPT组服用TAM发生35例。
(4)乳癌对TAM的耐受机制：
TAM对乳癌的治疗作用已被公认，但随着用药时间的延长逐渐发现药物不敏感或药物耐受，表现为乳癌的进展或复发。其发生机制可有下列几种：
, http://www.100md.com
①代谢性耐受：它可能是乳癌获得性TAM耐受产生的机制之一。代谢性耐受表现为：A.肿瘤组织内TAM净聚集浓度的减少。B.具有强大抗雌激素性质的代谢物-反式-4-羟基-TAM通过同分异构化作用，变为具有弱抗雌激素性质的代谢物-顺式-4-羟基-TAM。C.具有雌激素性质的TAM代谢物的堆积(即指代谢物E、双芬)。多项研究表明，乳腺癌组织内TAM浓度高低与TAM耐受有关。Osborne发现，顺式-4-羟基-TAM的比率在TAM耐受裸鼠模型组明显高于TAM敏感组，而且在14例乳癌病人组织中得到相同的结论。因此认为，TAM耐受的产生可能是由于具强大抗雌激素性质代谢物反式-4-羟基-TAM同分异构化为弱的抗雌激素性质代谢物顺式-4-羟基-TAM所致。反式-4-羟基-TAM已经在TAM治疗后的乳腺癌组织内检测到，说明同分异构作用在体内确实在发生着。
②变异雌激素受体：ER变异可能是获得性TAM耐受的另一机制。研究发现，变异ER(vER)可以多种方式使细胞失去激素的控制，有些ER变异体可以在没有雌激素存在的情况下激活转录引起细胞增生;而有些ER变异物本身没有激活转录作用，但它可以阻止野生型雌激素受体(Wila-type estrogen receptor,wtER)的生理作用。从而使得TAM不敏感或无效。, 百拇医药