SATB1蛋白:“牵一发而动全身”
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· SATB1一个蛋白就可改变1000多个基因的表达
· 这些基因的表达促进了乳腺癌细胞的生长和转移
· SATB1有望成为转移性乳腺癌的预后指标和治疗靶点
美国Lawrence Berkeley国家实验室Han等第一次发现,一种名为SATB1的蛋白在乳腺癌进展过程中起到了关键性作用,是乳腺癌细胞获得和维持侵袭力所必需的。SATB1的存在可改变1000余个基因的表达,从而促进乳腺癌细胞的生长和转移,而下调SATB1的表达不但逆转了细胞的侵袭力,而且抑制了肿瘤的生长。SATB1有望成为转移性乳腺癌的一个新的诊断、预后指标和治疗靶点(Nature 2008, 452: 187)。
乳腺癌细胞:SATB1高表达者侵袭性强
Han等在对细胞株和乳腺癌样本的检测中发现,SATB1表达水平与乳腺癌细胞的侵袭性密切相关,SATB1有望成为一个判断乳腺癌细胞侵袭程度的标志物。
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对24个乳腺上皮细胞株(包括正常人乳腺上皮细胞和不同侵袭性的乳腺癌细胞株)的检测发现,仅在高转移性乳腺癌细胞株中检出了SATB1 mRNA及蛋白,而正常乳腺上皮细胞和非侵袭性乳腺癌中都没有。
对28个原发性乳腺癌样本的检测同样发现,所有16个低分化浸润性导管癌样本都表达SATB1蛋白,12个中等分化程度的肿瘤样本仅部分(7个)表达低水平SATB1,而肿瘤邻近组织样本都无SATB1表达。
乳腺癌患者:SATB1高表达者生存期短
为进一步明确SATB1的临床意义,Han等结合临床转归对1318例乳腺癌患者的组织学样本进行了分析。
根据SATB1核染色强度由弱到强、SATB1阳性肿瘤细胞百分比由少到多,组织学样本被评为0分、1分和2分三个级别。纳入其中985例乳腺导管癌患者的Kaplan-Meier生存分析显示,SATB1表达水平较高与总生存期较短相关(P<0.001,图1)。同样的相关性也见于除髓样癌(髓样癌发病率低,且尽管分化程度较低,但预后相对较好)之外的其他所有乳腺癌类型。
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多因素分析显示,SATB1表达独立于其他明确的预后因素(包括肿瘤分期、组织学分级和淋巴结累及状态),是乳腺癌的独立预后因素。这就意味着,SATB1表达不仅仅限于临床晚期乳腺癌,而且也见于一些处于临床早期、尚未发生淋巴结转移的原发性乳腺癌,这时可用其来预测早期乳腺癌的进展危险。
乳腺癌进展:SATB1“牵一发而动全身”
在随后的体外实验中,Han等应用了RNA干扰的方法来下调SATB1的表达,结果使高转移性细胞株MDA-MB-231和BT549的侵袭力大大下降。相反,异位SATB1表达却使非侵袭性细胞株SKBR3获得了侵袭力。这些都提示,SATB1是乳腺癌细胞获得和维持侵袭力、乳腺癌发生转移的关键因素。
进一步研究显示,SATB1改变了涉及肿瘤发生的多个方面的1000余个基因的表达。在与转移相关的基因方面,SATB1上调了许多促转移基因,包括在转移和血管发生中起作用的metastasin(S100A4)和VEGFB,降解细胞外基质和促进肿瘤侵袭的基质金属蛋白酶(MMP)2、3和9,刺激侵袭的转化生长因子β1(TGFB1),以及血管发生和骨转移的结缔组织生长因子(CTGF)。值得一提的是,SATB1还上调了参与表皮生长因子(EGF)信号传导的一些基因,如EGF受体(EGFR)家族的ERBB1、ERBB2(HER-2或NEU)、ERBB3、ERBB4及配体NRG和AREG。相反,SATB1下调了转移抑制基因BRMS1、KAI1(CD82)、KISS1和NME1(NM23)。在细胞结构基因方面,SATB1上调了侵袭性乳腺癌中典型的细胞结构基因,包括纤维连接蛋白(FN)、波形蛋白(VIM)、ITGB4、OB-钙粘蛋白(CDH11)、VE-钙粘蛋白(CDH5)和N-钙粘蛋白(CDH2)。相反,SATB1下调了claudin 1(CLDN1)、β-连环蛋白(CTNNB1)和E-钙粘蛋白(CDH1)。总而言之,SATB1使肿瘤细胞的基因表达模式发生了显著改变,促使其获得了侵袭能力。
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由此,研究者提出了肿瘤进展过程中的一种新的基因调节模式。在该模式中,SATB1这种核基质结合蛋白担任了“基因组组织者(genome organizer)”的角色,它显著地改变了乳腺癌细胞的基因表达谱,诱导其出现侵袭性表型,从而促进肿瘤生长和转移。
SATB1蛋白:诊断、预后指标和治疗靶点
SATB1有望成为转移性乳腺癌的一个新的诊断、预后指标和治疗靶点,不但使早期检出有转移倾向的乳腺癌成为可能,而且可能成为迄今为止最确定的治疗靶点之一,针对SATB1的靶向治疗可以包括小干扰RNA、反义寡核苷酸、肽、核酸适体和小分子等。
(章严)
图1 SATB1表达越高,乳腺癌患者总生存期越短
图2 SATB1通过改变基因表达谱而促进乳腺癌转移
A 乳腺细胞癌变示意图
B 在二维培养(塑料培养皿,2D)和三维培养(细胞外基质,3D)模型上,通过RNA干扰下调SATB1的表达,都可使MDA-MB-231细胞的形态学得以逆转,极性得以恢复。
C SATB1“基因组组织者”示意图:SATB1可增强或诱导乳腺癌转移相关基因(黑箭头),同时抑制抑癌基因。, 百拇医药