雌激素受体阳性乳腺癌 生长因子受体信号通路可介导他莫昔芬耐药
美国肯塔基州立大学Massarweh等的研究表明,对雌激素受体(ER)阳性乳腺癌,尽管他莫昔芬(TAM)可持续抑制ER基因组功能,但表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体2(HER2)的表达可介导TAM耐药[Cancer Res 2008, 68(3): 826]。
研究者通过建立ER阳性乳腺癌体内模型(MCF-7异种移植)发现,最初无法检测到EGFR和HER2,TAM治疗时二者轻度增加,TAM耐药时则显著增加。吉非替尼可通过抑制EGFR/HER2而改善TAM疗效,并延缓耐药的发生。
在TAM耐药肿瘤中,位于EGFR/HER2下游的p42/44和p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平均有所升高,且可为吉非替尼所抑制。但同样位于EGFR/HER2下游的AKT的磷酸化水平在耐药肿瘤中却无明显升高,但仍可为吉非替尼所抑制。
在TAM耐药者中,能同时与EGFR和ER发生作用的胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)的磷酸化水平高于TAM敏感者。但即使在耐药肿瘤细胞中,ER调控的基因产物(包括IGF-ⅠR和孕激素受体)也是下降的。在TAM耐药肿瘤甚至HER2过表达肿瘤中,TAM对ER基因组的功能仍然有对抗作用。
研究提示,对最初并不表达EGFR/HER2的ER阳性乳腺癌的治疗,可考虑将HER2抑制剂与TAM联合使用。
↓ 点评
某些他莫昔芬初始治疗有效者在接受一段时间的治疗后也会出现TAM耐药,其耐药机制可能与生长因子受体信号通路有关,这些患者是否联用HER2抑制剂与TAM也需要进一步研究。(张瑾), http://www.100md.com
研究者通过建立ER阳性乳腺癌体内模型(MCF-7异种移植)发现,最初无法检测到EGFR和HER2,TAM治疗时二者轻度增加,TAM耐药时则显著增加。吉非替尼可通过抑制EGFR/HER2而改善TAM疗效,并延缓耐药的发生。
在TAM耐药肿瘤中,位于EGFR/HER2下游的p42/44和p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平均有所升高,且可为吉非替尼所抑制。但同样位于EGFR/HER2下游的AKT的磷酸化水平在耐药肿瘤中却无明显升高,但仍可为吉非替尼所抑制。
在TAM耐药者中,能同时与EGFR和ER发生作用的胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)的磷酸化水平高于TAM敏感者。但即使在耐药肿瘤细胞中,ER调控的基因产物(包括IGF-ⅠR和孕激素受体)也是下降的。在TAM耐药肿瘤甚至HER2过表达肿瘤中,TAM对ER基因组的功能仍然有对抗作用。
研究提示,对最初并不表达EGFR/HER2的ER阳性乳腺癌的治疗,可考虑将HER2抑制剂与TAM联合使用。
↓ 点评
某些他莫昔芬初始治疗有效者在接受一段时间的治疗后也会出现TAM耐药,其耐药机制可能与生长因子受体信号通路有关,这些患者是否联用HER2抑制剂与TAM也需要进一步研究。(张瑾), http://www.100md.com