重视RAS 了解RAS——2008 RAS基础与临床国际学术研讨会报道
 |
 |
 |
 |
编者按 2008年4月26日-27日,由复旦大学附属华山医院肾病科、美国Vanderbilt大学医学中心肾病科联合主办的2008肾素血管紧张素系统(RAS)基础与临床国际学术研讨会暨第四届复旦大学肾脏病研究所国际论坛在上海隆重召开,300多位中外专家共同探讨了RAS相关新进展。
多学科共同关注RAS 本次大会将肾脏病学、内分泌学、心血管病学、神经病学等多学科专家聚集一堂,受邀专家包括国际知名的RAS研究领军人、美国生理学会、高血压学会主席Navar教授,在足突细胞RAS研究中做出卓越贡献的日本东海大学医学院Taiji教授,在肾脏生长发育及胎儿宫内肾脏发育障碍所致高血压和代谢综合征研究方面有突出成绩的美国Vanderbilt大学deCaestecker博士,以及在国外对RAS研究有很好成绩的我国专家管又飞、郝传明和蔡晖教授,以及我国肾脏病学界知名专家林善锬、王海燕、陈香美教授,心血管领域专家戚文航、邹云增教授,神经病学专家吕传真教授等。专家们从不同角度对RAS基础与临床进展进行了系统讨论。
, 百拇医药
RAS基础研究新进展
高血压时肾小管间质RAS调节
Navar教授指出,高血压时远端肾单位节段的肾素增加使来源于近端小管的血管紧张素原(AGT)能够形成血管紧张素(Ang)Ⅰ,并与其他RAS成分协同作用,使肾内AngⅡ浓度增加而Ang 1-7浓度降低,这些效应显著刺激钠离子的潴留,从而促进Ang Ⅱ依赖性高血压进展。
新的AGT定量系统
Navar教授介绍了用双抗体夹心ELISA方法建立的一个敏感而特异的人类AGT定量系统。他认为,该法将是研究肾脏内AGT在人类高血压和肾脏疾病中作用的有效手段,其应用于人类的临床研究结果将于近期公布。
RAS参与足细胞损伤
足细胞损伤在肾小球硬化中起关键作用。Taiji教授的研究显示,足细胞特异性损伤后可导致小鼠出现蛋白尿、肾小球硬化,而使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)氯沙坦可改善足细胞损伤,尿蛋白明显减少,肾脏硬化显著改善。关于RAS在足细胞损伤中的机制,既往研究显示AngⅡ可能通过AT1受体引起足细胞损伤。Taiji教授建立了足细胞特异性AT1受体敲除小鼠进行观察,结果显示注入AngⅡ后,足细胞的细胞内Ca2+浓度无明显变化。转基因小鼠尿蛋白与对照小鼠相比,也没有明显变化。因此目前无法得出缺乏AT1受体的足细胞能免于损伤的结论,还需进一步研究。
, 百拇医药
AngⅡ影响心脑肾
AngⅡ从多方面参与高血压、心脏病、卒中、肾脏病、糖尿病等的发生发展,林善锬教授在报告中对其进行了详细介绍。肾脏局部RAS通过导致Na潴留、氧化应激、炎症反应等参与高血压发生、发展和维持。在肾脏疾病,如糖尿病肾病的进展中,肾脏局部RAS同样发挥重要作用。AngⅡ可影响肌源性和管球反馈而导致肾小球内血流动力学异常。而入球小动脉肾内机械压力刺激则可通过代谢、血流动力学及炎症等机制使细胞外基质过多。肾小球屏障机制损害后,小球硬化以及蛋白尿造成小管间质纤维化,最终肾功能减退,肾脏疾病进展。同样,高血压、心肌病和心功能障碍均能激活心脏局部RAS,导致心肌结构重塑,进而导致左心室肥厚、慢性心衰、缺血性心脏病的发生。RAS在糖尿病发生过程中与胰岛功能障碍、胰岛素抵抗和炎症的产生密切相关。
对于阻断RAS的心脑肾保护作用,LIFE研究已证实,氯沙坦与阿替洛尔相比,可有效逆转左心室肥厚,显著减少新发房颤、卒中,并减少新发糖尿病。RENAAL亚洲人群亚组分析显示,氯沙坦可使血清肌酐水平倍增,终末期肾病和死亡复合终点发生危险显著降低35%。就其机制而言,阻断RAS不但通过降低血压而改善上述病变,同时还通过一些非压力依赖机制影响上述疾病的进程。
, 百拇医药
此外,复旦大学心血管病研究所邹云增教授认为AT1受体能够在AngⅡ缺乏的情况下直接被压力激活。应用AT1受体的反向激动剂则比一般的AT1受体阻滞剂具有更好的阻断效果。
宫内发育迟缓与肾脏疾病
宫内发育迟缓与成年后肥胖、糖尿病及高血压等疾病有明确相关性。deCaestecker博士的观点是,缺氧等因素引起肾脏发育异常,可导致肾单位数目减少、高血压等。有研究者在35例非肾脏原因死亡胎儿(大于38周)尸解中发现,体重<2500 g的胎儿单位体积肾小球数目明显减少。挪威一项研究中,研究者对220万胎儿出生登记及完整的慢性肾功能衰竭登记系统进行回顾分析发现,男性小于胎龄儿发生终末期肾功能衰竭的危险显著增高。
COX2与血压
郝传明教授是国际上研究环氧合酶2(COX2)的著名专家,此次大会中,郝教授介绍了肾脏COX2与肾素调节的关系,强调了肾髓质COX2在调节肾髓质血流量方面起重要作用,高盐饮食增加小鼠肾髓质COX2表达,同时伴随肾髓质前列腺素E2(PGE2)和前列环素(PGI2)生物合成增加。探索PGE2及其EP4受体在调节血管张力、维持系统血压和肾脏钠排泄方面的作用及可能的机制,为深入了解高血压发生机制、探索新的治疗策略奠定基础。
, 百拇医药
醛固酮与心、肾纤维化
传统对于醛固酮的认识主要在于其调节水盐代谢和血压方面,近来大量研究显示,醛固酮在心脏纤维化中可能有重要作用。顾勇教授的相关研究显示,肾脏系膜细胞可合成醛固酮,同时也是醛固酮作用的靶目标,而ERK1/2通路介导了醛固酮通过钠氢交换子1(NHE1)致大鼠系膜细胞外基质增生的作用。因此醛固酮可能是心、肾纤维化的又一重要致病因子。
PPARγ激动剂与肾脏保护
北大生理系管又飞教授讲解了过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的作用,认为PPARγ激动剂不仅能够降低血糖,而且具有很多降糖外的肾脏保护作用,从而能够有效的延缓肾脏病的进展和恶化,而应用PPARα/γ双重激动剂则可能有更好效果。
肾脏水钠调节及高血压
蔡晖教授的报告关注了丝氨酸/苏氨酸激酶——WNK激酶在肾脏离子通道和转运子调节中的作用,认为该机制是参与维持电解质稳定、细胞生长和增生以及凋亡的重要信号通路。
, http://www.100md.com
RAS临床研究新进展
RAS阻断与CKD防治
联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和ARB能否带来更佳的肾脏保护作用是近年来慢性肾脏病(CKD)防治领域的研究热点,而ONTARGET研究结果却带给人们更多思考。王海燕教授对此的观点是,此项研究中新诊断肾病是次要终点之一,尽管双重阻断RAS可能引起低血压、高血钾等不良反应,但在CKD领域可能仍有其特定价值,而更确切的临床应用效果可能需要设计更为合理的临床研究结果加以佐证。
陈楠教授指出,在CKD的防治中选择增加ARB剂量时,一定要注意监测患者肾功能、电解质以及立、卧位血压,并强调目前的临床诊疗方案多基于国外的循证证据,呼吁广大医务工作者在诊治病人的同时要注意收集我们自己国内的临床数据以更好地指导治疗。
此外,CKD和蛋白尿是肾功能恶化和发生心血管病的危险因素。对于合并蛋白尿高血压患者的治疗,张训教授认为,为最大限度降低风险,对于蛋白尿排泄率大于0.3 g/d的CKD患者,目标血压应<130/80 mmHg。ACEI和ARB有非血压依赖性降蛋白尿和肾脏保护作用,应为CKD和蛋白尿患者的一线降压药物。为进一步降低蛋白尿,可考虑ACEI和ARB或与其他具有减少蛋白尿作用的药物联用。
, http://www.100md.com
RAS阻断与卒中防治
吕传真教授强调RAS与脑血管病的发生、发展有关,使用ACEI和ARB阻断RAS对脑血管病有益,其疗效与阻断RAS的降压治疗外作用还有直接的关系。
RAS阻断与心血管疾病防治
戚文航教授在报告中深入地讲解了RAS与心血管病发生发展相关基础研究成果,指出阻断RAS可有效延缓心血管病进展。李勇教授也认为阻断RAS对心血管事件链具重要保护作用,包括防止左室重构,减少心衰等。
RAS阻断与肾脏衰老病变防治
对于RAS与肾脏衰老的关系,陈香美院士在报告中提出,线粒体功能障碍是衰老的重要机制之一。已有研究证实,依那普利和氯沙坦可显著减轻老年大鼠的线粒体功能障碍,氯沙坦可减轻自发性高血压大鼠的线粒体功能障碍。此外,研究显示,AngⅡ可诱导人血管平滑肌细胞DNA损伤,诱导p53和p21的表达和端粒缩短,而使用氯沙坦代谢产物后,可抑制以上反应。
, 百拇医药
联合治疗方面,在非糖尿病肾病患者中比较ARB与ACEI联合治疗与单药治疗差异的COOPERATE研究结果显示,联合用药与单药大剂量相比,能安全阻止非糖尿病肾病进展。然而由于联合治疗组的一些病人仍进展至终点事件,因此如何完全治疗进展期非糖尿病肾病还需进一步研究。
RAS阻断与ADPKD防治
常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是终末期肾病的常见病因。梅长林教授指出,RAS在ADPKD进展中发挥了一定作用,尤其是肾脏局部RAS的作用更大。ACEI、ARB在延缓ADPKD进展中的作用目前研究还较少,结果也不一致。未来有待于更多的大样本随机、前瞻性临床试验来证明ACEI、ARB在延缓ADPKD进展中的作用。
RAS阻断与残肾保护
余学清教授和丁小强教授分别阐述了阻断RAS在治疗腹膜透析和血液透析患者中对残肾功能保护的重要作用,提示ACEI和ARB对透析患者有益。
(尤莉 张敏敏 钟建泳 张敏 范虹 龙泉 温东海 整理,复旦大学附属华山医院 陈靖 教授审校), http://www.100md.com