切断癌组织的“补给线”
本刊刊登过一篇题为《“饿死”癌细胞——一种治疗癌症的新策略》的文章，此文介绍了哈佛大学著名医学科学家福克曼教授提出的“用抗血管生成来治疗实体瘤”的理论和研究进展。今年来福克曼教授的研究小组又有令人振奋的突破。
先介绍他们1994年发现的血管抑素(也称血管稳定素或安吉奥斯塔丁)。血管抑素是纤溶酶原的一个裂解片段，属于动物体内自然产生的蛋白质。科学界对其发现过程还流传这样一段趣闻，话说福克曼在90年代初期就建立了几种癌症转移的动物模型，其中有一种动物模型是这样的：癌症原发灶的存在和转移灶的发展有密切的关系，当原发灶被切除后，转移灶反而迅速生长，动物寿命更短；但如果原发灶保留，尽管转移灶存在，转移灶的生长却较缓慢，动物寿命较长。其实这种现象在人体的癌症中也偶然会出现。少数病人在接受手术治疗切除原发灶后，不久就出现远处转移灶的迅速生长，以前人们甚至怀疑是手术过程促进了癌细胞转移到远处。但福克曼教授并不这样看，他认为这可能是由于原发灶分泌某种物质抑制了转移灶的生长。于是他就想找一位博士研究生来分离出这种可能存在的物质。当时他的实验室里已有不少博士研究生，但是没有人愿意冒这个风险，因为如果花了几年时间都不能分离出任何物质，就意味着承担这个研究课题的博士生不能按时毕业了。正当福克曼为缺乏“勇夫”而发愁时，一位名不见经传的年轻人奥雷利主动找上福克曼并表示：出于对福克曼教授的敬仰，他愿意为他做任何事情。当时的奥雷利仅仅是波士顿儿童医院的一位住院医生，并没有任何实验室研究的经验，但福克曼非常赏识这位年轻人的勇气，就此委以重任。工夫不负有心人。几年的努力，奥雷利成功地分离出血管抑素，并证实了原发灶是通过分泌血管抑素来抑制远处转移灶的肿瘤血管生成，从而抑制了转移灶的生长。进一步的动物实验显示：血管抑素是强有力的血管生成抑制剂，不但可以抑制肿瘤的生长，还可以使巨大的肿瘤退缩，并显著延长动物的寿命。其疗效优于福克曼教授1990年发现的AGM-1470。
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紧接着，奥雷利又用类似的方法从另一个动物模型中分离出另一种更强有力的血管生成抑制剂——内皮抑素。这也是一个天然的动物蛋白质，内皮抑素显示了前所未有的强大作用，它能使巨大的动物肿瘤退缩至2～3毫米的休眠状态，虽然不是完全清除癌灶，但这种微小癌灶由于“长不大”而不会威胁生命；而且内皮抑素不需终生用药。
由于福克曼教授的研究小组是从两个不同的动物模型中分别发现血管抑素和内皮抑素的，而且有趣的是，在分离出血管抑素的模型中并没有发现内皮抑素，同样在分离出内皮抑素的模型中也没有血管抑素，因而福克曼认为这两种物质的产生过程和作用机理可能会不相同。因此他们把这两种药物混合使用于动物实验中，显示了良好的疗效，使许多肿瘤都能退缩至休眠状态，为实现“将癌症作为慢性病来医治，使癌症病人即使带瘤生存也能寿终正寝”这一医学目标迈进了一大步。
那么，用血管生成抑制剂来治疗癌症有什么优点呢?
至少有两个比较突出的优点：一是没有常规细胞毒性化疗药物的毒副作用，二是不会诱导肿瘤组织产生耐药性。
, 百拇医药
目前临床上常用的化疗药物绝大多数都是细胞毒性药物，它们攻击的是那些经常处于分裂增殖过程的细胞。由于大多数肿瘤细胞是分裂增殖很频繁的细胞，因而这些化疗药物可以用于治疗肿瘤。但有不少正常细胞也总是处于分裂增殖频繁的状态，如毛囊细胞、骨髓里的造血细胞、胃肠道的上皮细胞等等，因此在常规的化疗中它们也成为药物攻击的目标，以致常规化疗会出现脱发、骨髓抑制、胃肠道反应等毒副作用。这种“敌友不分”的治疗有时甚至会因为毒副作用太严重而出现生命危险。用AGM-1470、血管抑素或内皮抑素治疗肿瘤之所以副作用小，是因为这些药物攻击的目标选择性高。他们主要抑制和攻击肿瘤组织里分裂增殖迅速的血管内皮细胞(肿瘤组织里的血管内皮细胞平均4天分裂一次)，阻断和破坏肿瘤组织中的血管系统，而对正常的其它细胞并没有毒性，因而避免了常规化疗的毒副作用。
虽然成年人绝大部分器官里的正常血管内皮细胞平均一年才增殖一次，属分裂极不活跃的细胞，从而不会被血管抑素和内皮抑素等药物攻击。但卵巢里的卵泡生长、子宫内膜的增殖、胚胎发育以及伤口愈合等过程也是需要局部的血管内皮细胞迅速增殖的，因此抗血管生成治疗有可能出现的另一类副作用就是月经紊乱、闭经、胚胎发育障碍、伤口愈合延迟等等。有关的动物实验以及相应的防治研究正在进行。
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抗血管生成治疗实体瘤的主要魅力在于它不会导致耐药现象，这已被动物实验所证实。常规的化疗药物之所以会引起癌细胞耐药而最终使化疗失败，是因为这些药物都是直接攻击癌细胞的，而癌细胞的基因组高度不稳定，它随时都可以分裂产生新的耐药细胞，避开药物的攻击，进而不断增殖成耐药细胞群(耐药克隆)，使化疗失效。这就好比遭到警察追击的歹徒去穿上一件防弹衣，从此就“刀枪不入”了。而血管生成抑制剂攻击的肿瘤血管内皮细胞，虽然是肿瘤组织中的一部分，但不是肿瘤的实质细胞，而是一种相对正常的细胞，其基因组高度稳定，不会产生新的克隆，当然也就不会产生耐药克隆。因此，只要人们找到对它敏感的药物，就永远有效，以至于可以随时抑制肿瘤血管生成，切断癌组织的“补给线”，通过饿死癌细胞来挽救生命。
虽然血管抑素和内皮抑素在动物实验中显示了令人振奋的抗癌疗效，并被国际权威的《自然杂志》评价为“开创了癌症治疗的新纪元”，但目前所得到的仅仅是动物实验的结果。人体上的应用效果是否也如此理想，有待一系列严格的临床试验来进一步证实，而这一系列的临床试验需要近十年的时间。但不论如何，人类战胜癌症的目标离我们不会太遥远了。, 百拇医药
先介绍他们1994年发现的血管抑素(也称血管稳定素或安吉奥斯塔丁)。血管抑素是纤溶酶原的一个裂解片段，属于动物体内自然产生的蛋白质。科学界对其发现过程还流传这样一段趣闻，话说福克曼在90年代初期就建立了几种癌症转移的动物模型，其中有一种动物模型是这样的：癌症原发灶的存在和转移灶的发展有密切的关系，当原发灶被切除后，转移灶反而迅速生长，动物寿命更短；但如果原发灶保留，尽管转移灶存在，转移灶的生长却较缓慢，动物寿命较长。其实这种现象在人体的癌症中也偶然会出现。少数病人在接受手术治疗切除原发灶后，不久就出现远处转移灶的迅速生长，以前人们甚至怀疑是手术过程促进了癌细胞转移到远处。但福克曼教授并不这样看，他认为这可能是由于原发灶分泌某种物质抑制了转移灶的生长。于是他就想找一位博士研究生来分离出这种可能存在的物质。当时他的实验室里已有不少博士研究生，但是没有人愿意冒这个风险，因为如果花了几年时间都不能分离出任何物质，就意味着承担这个研究课题的博士生不能按时毕业了。正当福克曼为缺乏“勇夫”而发愁时，一位名不见经传的年轻人奥雷利主动找上福克曼并表示：出于对福克曼教授的敬仰，他愿意为他做任何事情。当时的奥雷利仅仅是波士顿儿童医院的一位住院医生，并没有任何实验室研究的经验，但福克曼非常赏识这位年轻人的勇气，就此委以重任。工夫不负有心人。几年的努力，奥雷利成功地分离出血管抑素，并证实了原发灶是通过分泌血管抑素来抑制远处转移灶的肿瘤血管生成，从而抑制了转移灶的生长。进一步的动物实验显示：血管抑素是强有力的血管生成抑制剂，不但可以抑制肿瘤的生长，还可以使巨大的肿瘤退缩，并显著延长动物的寿命。其疗效优于福克曼教授1990年发现的AGM-1470。
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紧接着，奥雷利又用类似的方法从另一个动物模型中分离出另一种更强有力的血管生成抑制剂——内皮抑素。这也是一个天然的动物蛋白质，内皮抑素显示了前所未有的强大作用，它能使巨大的动物肿瘤退缩至2～3毫米的休眠状态，虽然不是完全清除癌灶，但这种微小癌灶由于“长不大”而不会威胁生命；而且内皮抑素不需终生用药。
由于福克曼教授的研究小组是从两个不同的动物模型中分别发现血管抑素和内皮抑素的，而且有趣的是，在分离出血管抑素的模型中并没有发现内皮抑素，同样在分离出内皮抑素的模型中也没有血管抑素，因而福克曼认为这两种物质的产生过程和作用机理可能会不相同。因此他们把这两种药物混合使用于动物实验中，显示了良好的疗效，使许多肿瘤都能退缩至休眠状态，为实现“将癌症作为慢性病来医治，使癌症病人即使带瘤生存也能寿终正寝”这一医学目标迈进了一大步。
那么，用血管生成抑制剂来治疗癌症有什么优点呢?
至少有两个比较突出的优点：一是没有常规细胞毒性化疗药物的毒副作用，二是不会诱导肿瘤组织产生耐药性。
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目前临床上常用的化疗药物绝大多数都是细胞毒性药物，它们攻击的是那些经常处于分裂增殖过程的细胞。由于大多数肿瘤细胞是分裂增殖很频繁的细胞，因而这些化疗药物可以用于治疗肿瘤。但有不少正常细胞也总是处于分裂增殖频繁的状态，如毛囊细胞、骨髓里的造血细胞、胃肠道的上皮细胞等等，因此在常规的化疗中它们也成为药物攻击的目标，以致常规化疗会出现脱发、骨髓抑制、胃肠道反应等毒副作用。这种“敌友不分”的治疗有时甚至会因为毒副作用太严重而出现生命危险。用AGM-1470、血管抑素或内皮抑素治疗肿瘤之所以副作用小，是因为这些药物攻击的目标选择性高。他们主要抑制和攻击肿瘤组织里分裂增殖迅速的血管内皮细胞(肿瘤组织里的血管内皮细胞平均4天分裂一次)，阻断和破坏肿瘤组织中的血管系统，而对正常的其它细胞并没有毒性，因而避免了常规化疗的毒副作用。
虽然成年人绝大部分器官里的正常血管内皮细胞平均一年才增殖一次，属分裂极不活跃的细胞，从而不会被血管抑素和内皮抑素等药物攻击。但卵巢里的卵泡生长、子宫内膜的增殖、胚胎发育以及伤口愈合等过程也是需要局部的血管内皮细胞迅速增殖的，因此抗血管生成治疗有可能出现的另一类副作用就是月经紊乱、闭经、胚胎发育障碍、伤口愈合延迟等等。有关的动物实验以及相应的防治研究正在进行。
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抗血管生成治疗实体瘤的主要魅力在于它不会导致耐药现象，这已被动物实验所证实。常规的化疗药物之所以会引起癌细胞耐药而最终使化疗失败，是因为这些药物都是直接攻击癌细胞的，而癌细胞的基因组高度不稳定，它随时都可以分裂产生新的耐药细胞，避开药物的攻击，进而不断增殖成耐药细胞群(耐药克隆)，使化疗失效。这就好比遭到警察追击的歹徒去穿上一件防弹衣，从此就“刀枪不入”了。而血管生成抑制剂攻击的肿瘤血管内皮细胞，虽然是肿瘤组织中的一部分，但不是肿瘤的实质细胞，而是一种相对正常的细胞，其基因组高度稳定，不会产生新的克隆，当然也就不会产生耐药克隆。因此，只要人们找到对它敏感的药物，就永远有效，以至于可以随时抑制肿瘤血管生成，切断癌组织的“补给线”，通过饿死癌细胞来挽救生命。
虽然血管抑素和内皮抑素在动物实验中显示了令人振奋的抗癌疗效，并被国际权威的《自然杂志》评价为“开创了癌症治疗的新纪元”，但目前所得到的仅仅是动物实验的结果。人体上的应用效果是否也如此理想，有待一系列严格的临床试验来进一步证实，而这一系列的临床试验需要近十年的时间。但不论如何，人类战胜癌症的目标离我们不会太遥远了。, 百拇医药