开启2型糖尿病治疗新篇章——2008年外国专家巡回演讲暨远程直播会议报道
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为进一步提高我国糖尿病治疗水平,诺和诺德(中国)制药有限公司于2008年4月23日召开了外国专家巡回演讲暨远程直播会议。此次会议以北京为主会场,覆盖全国22个主要城市,近3000名医生参与。会议由杨文英教授主持,特邀英国伯明翰大学医学院糖尿病专家Malcolm Nattrass博士就糖尿病全球发展现状、东西方人群患病特点差异、以瑞格列奈(诺和龙)为代表的新型胰岛素促泌剂在糖尿病治疗中的重要作用等方面进行精彩演讲,北京大学第一医院童玉博士担任全程翻译。
诺和龙是近年来临床应用越来越广泛的新型短效胰岛素促泌剂的代表药物,也是第一个餐时血糖调节药物。
1. 东西方人群2型糖尿病病理机制存在差异
糖尿病正在全球迅速蔓延,这种趋势在中国尤其迅猛,预计到2025年,中国糖尿病患病总人数将达到4600万。
科学合理的临床治疗始终来源于对疾病潜在病理机制的充分把握,而胰岛素第一时相分泌减少是2型糖尿病患者区别于正常人的基本病理特点,正由于早时相的分泌缺失,最终导致了糖尿病患者的种种代谢异常,尤其是直接导致餐后血糖的升高。过去几年里,欧美国家十分强调胰岛素抵抗在糖尿病发病中的重要作用,但在中国人群中是否存在同样情况呢?美国的一项研究表明,与白人相比,华裔、日裔及非洲裔美国人的胰岛素敏感性都偏低,而对于β细胞功能,华裔和日裔人群比白人更差。也就是说,中国2型糖尿病患者以胰岛素分泌缺陷为主要表现。这种情况或许可以解释为什么中国人群在总体体重指数(BMI)并不高的前提下,却有如此高的患病率。
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2. 餐后血糖升高是中国2型糖尿病患者的主要特点且危害巨大
中国心脏调查显示:如果不做口服葡萄糖耐量试验(OGTT)将漏诊87.4%的糖耐量受损(IGT)者,80.5%的糖尿病患者。上海一项前瞻性研究显示:经过追踪随访3年,在新发的糖尿病患者中超过4/5的糖尿病患者餐后血糖升高。这一系列流行病学研究都提示中国人的特点是更多患者以餐后血糖升高为主。
餐后高血糖和糖尿病并发症之间关系密切,因此2007年国际糖尿病联盟(IDF)专门发布了《餐后血糖管理指南》以强调餐后血糖控制的重要性。白宫研究、赫尔辛基警察研究等众多国际大型临床研究结果已表明,餐后血糖与心血管危险间存在确切相关性。DECODE研究显示,餐后血糖是心血管危险的独立危险因素,且与死亡率显著相关,而空腹血糖却无此相关性。餐后高血糖还是导致氧化应激、颈动脉内膜中膜厚度增加和内皮功能障碍的原因之一,而这些都将引发心血管疾病,还与视网膜病变、老年糖尿病患者认知功能障碍及某些癌症相关。
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3. 中国人首选胰岛素促泌剂的合理性——诺和龙的优势
对于中国的2型糖尿病患者来说,由于其主要问题是胰岛素分泌缺陷,因此胰岛素促泌剂作为首选是合理的。
诺和龙是第一个餐时血糖调节剂。它的主要特点是吸收快,起效快,能够很好地恢复第一时相胰岛素分泌,进餐后30分钟对胰岛素的分泌产生明显作用,可迅速降低餐后血糖。餐前即刻服用,方便灵活。诺和龙仅通过与三磷酸腺苷(ATP)敏感钾通道上受体结合,关闭钾通道促进胰岛素释放,其结合位点与磺脲类药物不同。
诺和龙的有效性
血糖水平轻至中度升高的2型糖尿病患者,诺和龙单药治疗即能很好地控制空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)。血糖水平较高的2型糖尿病患者可针对胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足,采用诺和龙和二甲双胍等联合治疗。
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Van等纳入饮食控制患者的研究显示,与安慰剂相比,诺和龙可降低各项血糖指标,其中HbA1c降低2.1%,空腹血糖降低3.9 mmol/L,餐后血糖降低6.2 mmol/L。另外,其他几项在美国和欧洲进行的安慰剂对照临床研究也显示诺和龙对上述3种血糖参数均有效。FDA新药申请处方信息的数据更有说服力地证实了在降低HbA1c方面(与安慰剂相比,各药的最大净HbA1c下降值),诺和龙(2.1 %)比二甲双胍(1.8%)、格列吡嗪(1.4%)和阿卡波糖(100 mg tid 组0.74%)等药物更有优势。
诺和龙和磺脲类药物对HbA1c及空腹血糖的降幅相近,餐后血糖控制优于磺脲类。同时,诺和龙餐时服用方式更为方便灵活,餐后血糖波动也较少,两餐间胰岛素浓度更接近生理水平,不造成体重增加,因此低血糖危险亦低于磺脲类。
一些研究比较了诺和龙与那格列奈的差异。Li等的研究显示,在不良事件发生率相当的情况下,诺和龙显著降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c,疗效显著优于那格列奈。研究还显示,诺和龙能使胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)明显下降,并使胰岛素分泌指数(HOMA-β)和30分钟净增胰岛素/30分钟净增血糖(ΔI30/ΔG30)明显升高,表明诺和龙通过有效降低HbA1c,改善了胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能。
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Rudovich等进行的高血糖和正糖钳夹试验显示,诺和龙与二甲双胍联合治疗明显增加第一时相胰岛素分泌,且与单用二甲双胍相比,联合治疗使胰岛素敏感性增加35%。Moses等在二甲双胍治疗失效患者中进行的研究显示,二甲双胍加诺和龙组患者HbA1c降幅可达1.6%左右,且研究结束时联合治疗组患者达标比例也远高于任何一个单药治疗组。诺和龙与噻唑烷二酮类药物联合治疗也可提高各项血糖参数的降低率。
诺和龙的安全性
香港的一项研究显示,磺脲类药物所致低血糖是最常见的导致患者住院的不良反应,甚至超过胰岛素所致低血糖。荟萃分析结果表明,与各种磺脲类药物相比,诺和龙治疗时低血糖反应的发生减少一半以上(P<0.03)。5项Ⅲ期临床研究显示,诺和龙组严重低血糖的报告显著少于磺脲类药物组。诺和龙在老年患者中耐受性的研究显示,老年患者与年轻患者的不良事件发生情况没有差异,低血糖发生率并未增加,而且诺和龙治疗对老年患者的肝酶无不良影响。与格列本脲相比,老年患者应用诺和龙治疗在有效性相当的前提下,低血糖危险下降51%(P=0.002)。肾功能不全患者应用磺脲类药物低血糖发生率会明显增加,而诺和龙主要由肝脏清除,因此可安全应用于轻-中度肾功能衰竭患者。甚至有研究显示,肾透析患者应用诺和龙也不会增加低血糖事件的发生。
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诺和龙应用的灵活性
诺和龙采用餐时给药模式,通常在主餐前即刻服用,初始剂量为0.5 mg,每日最大剂量不超过16 mg,如需调整剂量,只需将餐时剂量直接加倍。患者如误餐则不服药,如加餐则加服药,诺和龙的这种“进餐服药——不进餐,不服药”的给药概念使其临床应用简单易行。这种简易灵活用药方式的重要性在于,它可以切实地减少低血糖的发生。Damsbo等的研究表明,由于误餐而导致的低血糖事件在诺和龙组较磺脲类组低得多,在误餐阶段,诺和龙组患者血糖仅轻度增加,不会发生低血糖。实际上,无论每日进餐几次,使用诺和龙的患者HbA1c水平都有持续性显著下降,且不会增加低血糖发生率,同时对体重也没有明显影响。
4. 哪些人群适合应用诺和龙?
●新诊断的2型糖尿病患者。
●二甲双胍单药治疗控制不佳的患者。
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●胰岛β细胞功能尚存的2型糖尿病患者。
●老年糖尿病患者。
总之,与欧美国家相比,中国人2型糖尿病具有自身的鲜明特点:①虽然中国2型糖尿病胰岛素抵抗情况较轻,但胰岛β细胞缺陷比西方人重,代偿能力更差,即以胰岛素分泌缺陷为主;②中国2型糖尿病血糖谱中以餐后血糖升高为主的比例较西方人高。在这样一个背景之下,适当的药物选择在2型糖尿病的临床治疗中显得尤为重要。在中国,以诺和龙为主的胰岛素促分泌剂以其全面控制空腹、餐后血糖和HbA1c,相对安全的特性以及随餐服用的方便性得到了临床医生的普遍认可,而且必将在今后的临床应用中帮助更多的中国的2型糖尿病患者达标。
后记:Malcolm Nattrass博士演讲结束后,各会场与会医生及学者积极提问,显示出对诺和龙临床应用的极大兴趣。随后,Malcolm Nattrass博士于4月24日和25日赶赴广州和上海为当地临床医生做了同样精彩的演讲,傅祖植教授和贾伟平教授分别主持当地会议并引领临床医生与Malcolm Nattrass博士进行了充分交流。, 百拇医药