逐渐拨开的迷雾:遗传、肿瘤与右心衰竭——2008 ATS年会肺动脉高压研究进展之基础篇
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遗传是肺动脉高压(PAH)发病的重要因素,而肺血管闭塞失去功能的过程与肿瘤增长有很多的雷同,但是PAH本身并不导致患者死亡,右心室衰竭才是真正的凶手。
”
遗传学研究
特发性及家族性PAH可按遗传学特点分为3型
对PAH的遗传学研究仍然是基础研究领域的热点。目前已经证实,PAH是一种单基因遗传性疾病。家族性和部分特发性PAH是由BMPR2基因突变引起;ALK1基因突变可导致遗传性出血性毛细血管扩张症,且部分患者合并严重的PAH。另外胶原血管病、先天性体-肺分流性心脏病、门静脉高压等相关性PAH可能存在与特发性及家族性PAH相似的病因。
日本Nakanishi等推测,BMPR2和ALK1基因突变可能是上述PAH的致病因素。对181例患者进行的遗传学研究发现,所有家族性PAH和24%特发性PAH存在BMPR2基因突变,1例先天性心脏病相关PAH也存在这种突变;6例特发性PAH和1例先天性心脏病相关PAH存在ALK1基因突变。据此研究者认为,根据遗传学特点可将特发性及家族性PAH分为3种类型:BMPR2基因突变型、ALK1基因突变型和无基因突变型。而相关因素导致的PAH与基因突变关系不大。
, 百拇医药
PAH基因突变的外显率约为20%~40%
由于存在基因突变的PAH存在不完全外显的特点,Wheeler等对124个家族性PAH家系进行了研究。结果表明,外显率约为20%~40%,研究者推测,其他基因可能作为修饰基因在肺血管疾病的发病机制中起作用。
RAAS通路基因可能参与PAH发病机制
美国Barst等对247例特发性、结缔组织病相关以及阿昔莫司导致的PAH患者进行了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)基因多态性研究,候选基因包括血管紧张素原、血管紧张素转化酶、血管紧张素Ⅱ 1型受体(AGTR1)和醛固酮合成酶等。结果发现,AGTR1基因1666位点CC基因型与PAH发病年龄较晚有关,提示RAAS传导通路基因可能在PAH发病机制中起一定的作用。
基因多态性与疗效相关
, 百拇医药
当前研究发现,不同PAH患者对同一治疗药物的反应并不相同,药物基因组学研究可能是为患者选择有效治疗药物的一种方法。美国Benza等通过对432例服用内皮素受体拮抗剂的PAH患者进行内皮素-1基因和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性研究,发现End1K198N位点的TT基因型患者从波生坦治疗中获益少于其他基因型,而eNOS基因Glu298Asp位点TT基因型患者6分钟步行距离的增加幅度大于其他基因型患者。因此基因多态性研究将成为PAH研究领域的另一热点。
分子生物学研究
组织因子传导通路
PAH的发生发展与肺血管收缩、血管重构、炎症反应、纤维化和血栓形成有关。研究证实,血管损伤导致的高凝状态与肺动脉血栓形成和血管结构重构有关。组织因子可通过外源途径引起凝血级联反应,而组织因子通路抑制因子(TFPI)可抑制组织因子最初诱发的凝血过程。因此推测TFPI过表达可能减弱PAH的病理生理过程。美国White等建立了TFPI过表达转基因大鼠模型,然后通过缺氧分别建立野生型和TFPI过表达型PAH模型。研究结果表明,TFPI转基因大鼠组右房压和肺动脉压较野生型大鼠组明显下降,组织学研究同时发现肌化肺动脉数量也明显减少。因此TFPI过表达可明显改善PAH大鼠的血流动力学,延缓血管结构重构,提示组织因子传导通路在PAH发病机制中可能起到作用。
, http://www.100md.com
GSK3β通路
PAH血管重构过程与细胞内多种分子信号级联反应有关,导致血管平滑肌细胞迁移、分化和增殖。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)活性改变可能在PAH血管重构中起重要作用。德国Sklepkiweicz等通过建立野百合碱小鼠模型探讨GSK3β通路对PAH血管通路的影响。结果发现血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)可引起GSK3β磷酸化,提示GSK3β通路在肺血管平滑肌细胞增殖和血管重构过程中起重要作用。
Rho激酶
近年来,关于Rho激酶在PAH发病机制中的作用越来越多地受到肺血管病专家的关注。Fagn等从分子生物学角度对Rho激酶在PAH发病机制中的信号传导通路进行深入研究,结果发现内皮素-1、5-羟色胺等配体可通过激活Rho激酶作用于ROCK,刺激小肺动脉内皮细胞增殖和血管新生,参与PAH形成过程。因而推测Rho激酶抑制剂可能是另外一条治疗PAH的靶点通路,为深入探讨PAH的发病机制提出新的思路。
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血清胺信号传导通路
随着减肥药相关性PAH患者的逐年增多,有关减肥药引起PAH的机制研究得到法国医学界的高度关注。由于减肥药是通过抑制5-羟色胺载体再摄取途径影响食欲,从而达到减肥的目的,因此推测血清胺信号传导通路是PAH发生发展的另外一条作用途径。法国Adnot等的研究证实了这一假设,其结果的公布引起与会专家的关注。
Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径
波生坦是一种非选择性内皮素受体拮抗剂,尽管研究已经证实,波生坦可改善肺动脉结构重构,但对右室结构重构的影响及其机制尚无报道。德国Pullamesti等通过对野百合碱诱导的PAH小鼠模型进行研究发现,波生坦可明显改善PAH小鼠模型的右室肥厚,降低右室收缩压,并且首次证实波生坦抗肥厚作用是通过Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径发挥作用。
NO-cGMP途径
BAY58-2667是一种新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,可通过一氧化氮—环磷酸鸟苷(NO-cGMP)途径发挥强力、持久的扩张肺血管作用,并对肺动脉重构有逆转作用。目前临床Ⅱ期研究结果已经公布,据了解,有关国际Ⅲ期临床试验的准备工作正在进行中。
图1 肺动脉高压机制示意图, 百拇医药
遗传是肺动脉高压(PAH)发病的重要因素,而肺血管闭塞失去功能的过程与肿瘤增长有很多的雷同,但是PAH本身并不导致患者死亡,右心室衰竭才是真正的凶手。
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遗传学研究
特发性及家族性PAH可按遗传学特点分为3型
对PAH的遗传学研究仍然是基础研究领域的热点。目前已经证实,PAH是一种单基因遗传性疾病。家族性和部分特发性PAH是由BMPR2基因突变引起;ALK1基因突变可导致遗传性出血性毛细血管扩张症,且部分患者合并严重的PAH。另外胶原血管病、先天性体-肺分流性心脏病、门静脉高压等相关性PAH可能存在与特发性及家族性PAH相似的病因。
日本Nakanishi等推测,BMPR2和ALK1基因突变可能是上述PAH的致病因素。对181例患者进行的遗传学研究发现,所有家族性PAH和24%特发性PAH存在BMPR2基因突变,1例先天性心脏病相关PAH也存在这种突变;6例特发性PAH和1例先天性心脏病相关PAH存在ALK1基因突变。据此研究者认为,根据遗传学特点可将特发性及家族性PAH分为3种类型:BMPR2基因突变型、ALK1基因突变型和无基因突变型。而相关因素导致的PAH与基因突变关系不大。
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PAH基因突变的外显率约为20%~40%
由于存在基因突变的PAH存在不完全外显的特点,Wheeler等对124个家族性PAH家系进行了研究。结果表明,外显率约为20%~40%,研究者推测,其他基因可能作为修饰基因在肺血管疾病的发病机制中起作用。
RAAS通路基因可能参与PAH发病机制
美国Barst等对247例特发性、结缔组织病相关以及阿昔莫司导致的PAH患者进行了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)基因多态性研究,候选基因包括血管紧张素原、血管紧张素转化酶、血管紧张素Ⅱ 1型受体(AGTR1)和醛固酮合成酶等。结果发现,AGTR1基因1666位点CC基因型与PAH发病年龄较晚有关,提示RAAS传导通路基因可能在PAH发病机制中起一定的作用。
基因多态性与疗效相关
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当前研究发现,不同PAH患者对同一治疗药物的反应并不相同,药物基因组学研究可能是为患者选择有效治疗药物的一种方法。美国Benza等通过对432例服用内皮素受体拮抗剂的PAH患者进行内皮素-1基因和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性研究,发现End1K198N位点的TT基因型患者从波生坦治疗中获益少于其他基因型,而eNOS基因Glu298Asp位点TT基因型患者6分钟步行距离的增加幅度大于其他基因型患者。因此基因多态性研究将成为PAH研究领域的另一热点。
分子生物学研究
组织因子传导通路
PAH的发生发展与肺血管收缩、血管重构、炎症反应、纤维化和血栓形成有关。研究证实,血管损伤导致的高凝状态与肺动脉血栓形成和血管结构重构有关。组织因子可通过外源途径引起凝血级联反应,而组织因子通路抑制因子(TFPI)可抑制组织因子最初诱发的凝血过程。因此推测TFPI过表达可能减弱PAH的病理生理过程。美国White等建立了TFPI过表达转基因大鼠模型,然后通过缺氧分别建立野生型和TFPI过表达型PAH模型。研究结果表明,TFPI转基因大鼠组右房压和肺动脉压较野生型大鼠组明显下降,组织学研究同时发现肌化肺动脉数量也明显减少。因此TFPI过表达可明显改善PAH大鼠的血流动力学,延缓血管结构重构,提示组织因子传导通路在PAH发病机制中可能起到作用。
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GSK3β通路
PAH血管重构过程与细胞内多种分子信号级联反应有关,导致血管平滑肌细胞迁移、分化和增殖。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)活性改变可能在PAH血管重构中起重要作用。德国Sklepkiweicz等通过建立野百合碱小鼠模型探讨GSK3β通路对PAH血管通路的影响。结果发现血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)可引起GSK3β磷酸化,提示GSK3β通路在肺血管平滑肌细胞增殖和血管重构过程中起重要作用。
Rho激酶
近年来,关于Rho激酶在PAH发病机制中的作用越来越多地受到肺血管病专家的关注。Fagn等从分子生物学角度对Rho激酶在PAH发病机制中的信号传导通路进行深入研究,结果发现内皮素-1、5-羟色胺等配体可通过激活Rho激酶作用于ROCK,刺激小肺动脉内皮细胞增殖和血管新生,参与PAH形成过程。因而推测Rho激酶抑制剂可能是另外一条治疗PAH的靶点通路,为深入探讨PAH的发病机制提出新的思路。
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血清胺信号传导通路
随着减肥药相关性PAH患者的逐年增多,有关减肥药引起PAH的机制研究得到法国医学界的高度关注。由于减肥药是通过抑制5-羟色胺载体再摄取途径影响食欲,从而达到减肥的目的,因此推测血清胺信号传导通路是PAH发生发展的另外一条作用途径。法国Adnot等的研究证实了这一假设,其结果的公布引起与会专家的关注。
Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径
波生坦是一种非选择性内皮素受体拮抗剂,尽管研究已经证实,波生坦可改善肺动脉结构重构,但对右室结构重构的影响及其机制尚无报道。德国Pullamesti等通过对野百合碱诱导的PAH小鼠模型进行研究发现,波生坦可明显改善PAH小鼠模型的右室肥厚,降低右室收缩压,并且首次证实波生坦抗肥厚作用是通过Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径发挥作用。
NO-cGMP途径
BAY58-2667是一种新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,可通过一氧化氮—环磷酸鸟苷(NO-cGMP)途径发挥强力、持久的扩张肺血管作用,并对肺动脉重构有逆转作用。目前临床Ⅱ期研究结果已经公布,据了解,有关国际Ⅲ期临床试验的准备工作正在进行中。
图1 肺动脉高压机制示意图, 百拇医药