逐渐拨开的迷雾:遗传、肿瘤与右心衰竭——2008 ATS年会肺动脉高压研究进展之临床篇
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2008年度美国胸科学会(ATS)年会于5月16日在加拿大多伦多开幕。本次会议继续对肺动脉高压(PAH)基础和临床研究领域给以高度关注,肺血管疾病、PAH、肺栓塞以及右心功能研究等专题充斥在整个6天的会议日程内。短短1年间,新的研究在一点一点地揭开PAH这个恶性疾病的神秘面纱,使其轮廓日渐清晰:遗传是发病的重要因素,而肺血管闭塞失去功能的过程与肿瘤增长有很多的雷同,但是PAH本身并不导致患者死亡,右心室衰竭才是真正的凶手。
治疗
新亮点
抗肿瘤药物索拉非尼 本届大会有关PAH治疗研究的最新亮点无疑是索拉非尼ⅠB研究结果的公布。
Voelkel等从肿瘤学角度对PAH病变血管进行研究,根据病变血管存在炎症反应、自身免疫反应、血管新生及细胞增殖等特点,提出PAH是一种肿瘤的概念。这种观点的提出对重新认识PAH具有重要意义,也为治疗提供了另外一种思路。
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据此观点,美国Gomberg-Maitland等尝试应用具有抑制酪氨酸激酶及抗血管新生作用的药物索拉非尼治疗PAH。治疗110天后的结果表明,与对照组相比,索拉非尼组6分钟步行距离增加13.6米,右室射血分数增加8%,平均PAH下降4 mm Hg。患者常见的不良反应(包括面部潮红、腹泻等)均较轻微,不影响继续治疗。索拉非尼与伊洛前列素、西地那非联合应用时不良反应无明显增加。该研究首次证实了索拉非尼可能是一种有效的PAH靶向治疗药物。
新证据及新药物
波生坦 本文作者荆志成受大会主席Badesch教授邀请,公布了首项波生坦治疗亚洲人群PAH患者的多中心临床研究的中期结果。共71例患者接受波生坦治疗,随访12周以上。结果表明,波生坦对我国患者,包括儿童及老年患者的疗效明显,且不良反应发生率低,为波生坦在亚洲人群中的应用提供了循证医学证据。美国杜克大学Tapson医生等在现场评论中指出,了解不同人群对治疗的不同反应是进行深入药物基因组学研究的基础。
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西地那非 有关西地那非治疗对PAH长期生存率影响的研究结果也在会上公布,意大利Romanazzi等对62例西地那非治疗者长达2年的随访结果表明,PAH组1年和2年生存率分别为93%和86%,慢性血栓栓塞性肺高压组分别为100%和72%,提示长期一线应用西地那非可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学及生存率。
安贝生坦 右室重构是PAH最重要的预后因子,而心脏磁共振成像(MRI)检查是评价右室结构和功能的金标准。美国Blablock等采用心脏MRI评价安贝生坦治疗前后心脏结构和功能的变化。研究者对11例安贝生坦治疗2年的PAH患者进行分析后得知,患者右室射血分数和右室舒张末期容积较基线时明显改善,提示安贝生坦可逆转PAH心脏重构。
西地那非+ECAD 磷酸二酯酶可通过利钠肽发挥扩张肺血管作用,因此升高利钠肽水平的药物联合西地那非可能是一种更加有效的PAH治疗方案。英国Baliga等给予PAHS-D大鼠模型喂养抑制利钠肽水解的ECAD,结果发现ECAD联合西地那非组肺血流动力学的改善效果优于单用西地那非组,并且肺血管重构程度较轻,提示该联合治疗方案对PAH具有一定积极的影响。
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血管活性肠肽 对新药血管活性肠肽(VIP)的研究表明,VIP可改善PAH患者右室超负荷,还可改善严重肺病患者的换气功能,有望成为2009年新的治疗手段。
西沙生坦 德国Tian等对PAH大鼠模型的分析显示,西沙生坦可降低右室收缩压和肺心病严重程度。
新途径
内皮祖细胞移植 由于PAH患者小肺动脉存在血管内皮损伤,进而出现内皮功能丧失、丛样病变及血管新生,导致血管重构,因此有学者推测内皮祖细胞移植可能对PAH有益。加拿大Stewart等开展的临床研究初步结果表明,移植培养2代的内皮祖细胞对部分PAH患者有效,可降低肺血管阻力和肺动脉压,增加心排血量。内皮祖细胞移植的具体操作方法和治疗机制仍有待于深入研究和评价。
研究终点的争论
近10年来,针对PAH的临床研究所采用的主要终点事件基本都是6分钟步行距离及血流动力学数据。美国Rich等在本次会议上提出,治疗是否有效最重要的证据是长期生存率,而能准确预测长期生存率的终点事件才是我们真正需要的,并希望以更敏感的生化标志物等来替代经典的终点事件。
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他的观点引起众多关注,但也遭到质疑:目前多数治疗都经过严格的科学研究,而且部分药物逐渐有了长期生存数据,比如静脉滴注Floan和口服波生坦,都有至少5年的生存率分析资料,支持长期单药治疗可明显改善预后。笔者2007年治疗了300余例PAH患者,绝大多数使用了靶向治疗的新方法。随访1年的结果表明,1年生存率达90%以上,而2005年前,传统治疗者1年生存率仅68%。
这次争论引人深思的是:我们的治疗是否可给患者带来生存时间的延长和生存质量的提高?目前有些上市药品并没有长期生存率资料,而且更多证据表明,有些药品只适合短期治疗。临床医师必须了解这些药物的特点,才能为患者做出更负责的治疗选择。
生化标志物
与PAH病情严重程度、疗效及预后相关的理想血清生化标志物尚未被发现,该领域仍是研究的热点和难点。
·PAI-1、vWF、TF、TFPI
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Austin等根据PAH主要累及小肺动脉的特点,推测与小肺动脉有关的生化标志物可能与PAH严重程度相关。研究发现,特发性PAH患者体内纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、血管性血友病因子(vWF)、组织因子(TF)、组织因子通道抑制剂(TFPI)明显升高,且经Floan治疗后,这些标志物的水平明显下降。
·IL-6
美国Steiner等发现PAH患者血清和肺内白细胞介素-6(IL-6)水平升高,IL-6过表达与右室肥厚及肺血管重构相关。
·肌钙蛋白T
德国Filusch等发现,高敏肌钙蛋白T是反映PAH严重程度和功能受损的血清标志物,同时还可协助判断预后。
·PAF-AH、CRP
PAH与其他心血管疾病均存在血管壁炎症反应,故有学者推测血小板活化因子-乙酰水解酶(PAF-AH)和C反应蛋白(CRP)是PAH严重程度及转归的预测因子。法国Ouarck等研究证实,慢性血栓栓塞性肺高压和PAH患者体内PAF-AH水平降低,而CRP水平升高。
·NT-proBNP
意大利Galiè等研究发现,血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平与PAH患者基线血流动力学和运动耐量有关。, 百拇医药