血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物.doc
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参见附件(94kb)。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)
: \' T/ K1 Y. t$ [, H) a. P 此类药物简称ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)类是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。6 k4 V! b5 \+ Q8 f
此类药物目前在市场上销售的有替米沙坦(如：美卡素)，缬沙坦(如代文、怡方)，氯沙坦(如科素亚)等。 / `6 E7 v+ i5 l4 Q1 W& c4 s) Z
高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)，ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。" g8 L+ G- ], v0 U1 p0 t+ _% q# g6
缬沙坦是诺华公司首先研制开发的ARB类降压药物，被誉为理想的降压药物，并且它还可以改善高血压患者常见的性功能障碍问题。1999年6月，该药引进中国市场。由于其出色的降压效果和优异的安全性，1999年年初，世界卫生组织和我国"高血压治疗指南"已相继把"缬沙坦"这一类ARB药物列为全球和我国的一线降压药物。$ f- p( [5 G, u* D( M1 B
临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明，缬沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI (依那普利)、β受体阻滞剂(阿替洛尔)比较，各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周，降压药效相似。而缬沙坦副作用较少，耐受好。临床研究证明 ARB，包括氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦均有保护肾脏的作用，可减少尿微量蛋白，延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d，缬沙坦 80mg-160mg/d，厄贝沙坦 150mg-300mg/d，坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同，可用于 ACEI 发生咳嗽者。
, F5 n Y A& i% P) [& w( q 氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点 S# `7 M6 m5 \8 t$ e
氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33%，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。
% \6 r+ Y$ E- V 缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30%以原型经尿排泄，70%以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。
8 T; R0 |3 h; |% ]* Q" A 有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验
2 y. U$ A6 O+ B8 h- m, ~3 [ 氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60%，每天口服100mg，谷/峰比值为72%，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62%～85%。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42%，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量[5～9]。+ l* x& O. n7 S; g* X; x: X
临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。
9 m T# V( g4 ]- Z3 c ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40%的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4%和13.2%(P=0.075),各种原因的死亡率两组分别为4.8%和8.3%。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性[13]。
/ d& X! H e* g& [9 |; H1 C 在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8%和61.3%，两组无显著差异[14]。
8 y- m2 G/ v+ C/ o S5 S' X6 o 长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT1受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔 ......
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)
: \' T/ K1 Y. t$ [, H) a. P 此类药物简称ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)类是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。6 k4 V! b5 \+ Q8 f
此类药物目前在市场上销售的有替米沙坦(如：美卡素)，缬沙坦(如代文、怡方)，氯沙坦(如科素亚)等。 / `6 E7 v+ i5 l4 Q1 W& c4 s) Z
高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)，ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。" g8 L+ G- ], v0 U1 p0 t+ _% q# g6
缬沙坦是诺华公司首先研制开发的ARB类降压药物，被誉为理想的降压药物，并且它还可以改善高血压患者常见的性功能障碍问题。1999年6月，该药引进中国市场。由于其出色的降压效果和优异的安全性，1999年年初，世界卫生组织和我国"高血压治疗指南"已相继把"缬沙坦"这一类ARB药物列为全球和我国的一线降压药物。$ f- p( [5 G, u* D( M1 B
临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明，缬沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI (依那普利)、β受体阻滞剂(阿替洛尔)比较，各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周，降压药效相似。而缬沙坦副作用较少，耐受好。临床研究证明 ARB，包括氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦均有保护肾脏的作用，可减少尿微量蛋白，延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d，缬沙坦 80mg-160mg/d，厄贝沙坦 150mg-300mg/d，坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同，可用于 ACEI 发生咳嗽者。
, F5 n Y A& i% P) [& w( q 氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点 S# `7 M6 m5 \8 t$ e
氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33%，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。
% \6 r+ Y$ E- V 缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30%以原型经尿排泄，70%以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。
8 T; R0 |3 h; |% ]* Q" A 有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验
2 y. U$ A6 O+ B8 h- m, ~3 [ 氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60%，每天口服100mg，谷/峰比值为72%，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62%～85%。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42%，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量[5～9]。+ l* x& O. n7 S; g* X; x: X
临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。
9 m T# V( g4 ]- Z3 c ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40%的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4%和13.2%(P=0.075),各种原因的死亡率两组分别为4.8%和8.3%。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性[13]。
/ d& X! H e* g& [9 |; H1 C 在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8%和61.3%，两组无显著差异[14]。
8 y- m2 G/ v+ C/ o S5 S' X6 o 长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT1受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔 ......
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