非酒精性脂肪性肝病.doc
http://www.100md.com
参见附件(61KB)。
非酒精性脂肪性肝病
一、概述
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，又称非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和(非酒精性)脂肪性肝硬化三种主要类型，其中NASH是NAFLD进展的重要中间阶段。NASH最早于1980年由Ludwig描述，当时认为它是一种好发于滴酒不沽的肥胖、糖尿病女性群体的良性肝病。事实上，NASH亦可发生于每周饮用乙醇量小于210g的体型消瘦和无糖尿病和血脂正常的男性，并可诱发进展性肝纤维化、亚急性肝功能衰竭和失代偿期肝硬化。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群血清转氨酶异常的常见病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病进展，减少肝硬化和肝病相关残疾和死亡的发生。
二、流行病学
文献报道NAFLD/NASH的患病率及其病因构成比差异很大，主要与调查年代及其所用诊断方法、检查对象的年龄、性别、伴随疾病状态以及酒精和药物消耗等因素不同有关。
近十余年来，随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率逐渐升高。在发达国家和地区，NAFLD现已成为最常见的肝病之一。美国普通成人NAFLD的患病率为10～40%(平均20%)，NASH为2～5%(平均3%)。在肥胖、糖尿病以及血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)慢性升高者等特殊人群中NAFLD的患病率更高，并且NAFLD的起病渐趋低龄化。1987年Friedman报道，美国成人健康查体者血清转氨酶异常率0.5%，其中75%与肥胖和嗜酒有关。1988年Gillon发现，2.4%苏格兰献血员血清转氨酶异常，其中82%与肥胖和酒精性脂肪肝有关。日本荒川泰行报道，成人体检转氨酶异常中约35%为脂肪肝所致。2001年Nanji报道，NAFLD为青少年血清转氨酶异常的首要原因，在30～40岁年龄组亦为仅次于嗜酒和丙型肝炎引起转氨酶升高的第二、三位原因。
我国通过B超普查脂肪肝的流行病学研究起步于20世纪90年代，各地成人脂肪肝的检出率分别为：北京市职工11.0%(116/1050)；上海市机关职员12.8%(513/4009)；南京市机关干部10.2% (114/1119)；杭州市职工为5.2%(157/3015)。目前NASH约占不明原因肝炎病例的15.5%～20%。
三、病因和发病机理
(一)引起NASH的条件和因素
1.空回肠旁路术和胃成型术等其发生与原先肝疾病、营养缺乏和细菌过度生长有关。胃肠手术后常造成微量营养素缺乏，特别是维生素和必需氨基酸。必需氨基酸与GSH和VLDL合成有关，使得甘油三酯转运受阻。有报道VitB12吸收不良较常见且与NASH组织学严重程度有关。细菌过度生长导致细菌毒素吸收增加，尤其是脂多糖或内毒素，而刺激Kupffer细胞释放肿瘤坏死因子α1，直接或间接造成肝脏的炎症和损伤。
2.其他原因的快速减肥可由禁食、摄食紊乱、小肠切除等引起。肥胖者缓慢减肥可改善肝功能，而快速减肥可导致NASH，可能与谷胱甘肽的缺乏及CYP2E1的表达增加有关。
3.全胃肠外营养(TPN)此方面了解并不多，可能与微量营养素如胆碱、牛磺酸和磷酸盐等缺乏、石胆酸的毒性作用和小肠细菌过度生长有关。
4.药物包括乙胺碘肤酮、冠心宁、雌激素和其受体配基、甲氨碟呤、氯喹、钙离子拮抗剂和皮质类固醇等，其可能通过造成线粒体损伤、而加重NASH的危险因素。
5.重度胰岛素抵抗的家族性综合征胰岛素抵抗是肥胖和Ⅱ型糖尿病的主要特征，亦是NASH最易产生的因素。
6.其他可能的关系乳糜泻、血β-脂蛋白缺乏症、铜代谢紊乱、职业性肝毒性物质等可能造成NASH发生。
(二)与NASH有关的因素
1.糖尿病糖尿病与NASH之间有密切关系，约40%的NASH有糖尿病，糖尿病患者约28～39%有肝功能异常，而其中大多数是脂肪肝。糖尿病为何易发生更严重的NASH原因尚不十分清楚，可能是胰岛素信号通路障碍导致CYP2E1表达增加引起氧应激；另外，糖尿病可使肠道动力发生改变，使小肠动力减低，造成肠污染综合征，使肠道通透性增加，导致内毒素的吸收增多，刺激肝脏Kupffer细胞，使得Kupffer细胞释放TNF-α增加，与NASH的发生相关。
2.肥胖约39～100%的NASH患者超重，尸检发现NASH发生率肥胖者是一般人的6倍。活检发现超过75%的肥胖者有脂质代谢异常，可见血清甘油三酯和胆固醇升高，但脂质异常纠正后肝功能有明显改善。
3.快速减肥肠大部分切除、禁食或手术等可使体重快速减轻。禁食不仅使脂肪分解增加，而且能诱导CYP 2E1的表达。消耗肝GSH导致氧应激，使得肝内丙二醛和脂质过氧化增加约100倍。
4.其他因素年龄过大和女性更易患NASH，遗传因素、铁沉积、心功能衰竭和肿瘤等与NASH发生相关。
(三)发病机理
1.肝脂质代谢通路肝脏脂质代谢稳态的破坏是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脂肪酸摄取增加、脂肪酸内源性合成增加和脂肪酸转运障碍。胰岛素抵抗导致脂肪酸从脂肪细胞动员增加，糖尿病可使脂肪酸合成增加，高胰岛素水平可抑制线粒体β-氧化、营养缺乏如胆碱和肉毒碱、空回肠旁路术后可通过降低线粒体β-氧化和VLDL合成及分泌影响肝脂肪酸的转运。
NASH似乎存在肝游离脂肪酸(FFAs)高浓度，FFA负荷(特别是二羧酸)本身有细胞毒性。脂肪酸氧化的线粒体外途径上调，急性线粒体损伤使得肝细胞脂肪酸β-氧化的主要途径、中间代谢和能量产生发生障碍，导致游离和酯化脂肪酸沉积和急性肝损伤，如在Reye综合征和一些药物性肝病。
2.胰岛素抵抗和其他激素胰岛素抵抗见于肥胖、Ⅱ型糖尿病和肝硬化患者。NASH患者有明显的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可使外周脂肪溶解和肝摄取脂肪增多，同时使CYP2E1表达增加。胰岛素抵抗亦有瘦素和细胞因子如γ-干扰素和白介素-10释放的改变。在NASH患者，血清瘦素水平特别高，γ-干扰素产生增加而IL-10分泌受到抑制。
3.高胰岛素血症的影响尽管NASH常有胰岛素抵抗，可能其所致的高胰岛素血症对肝脏发挥直接的作用。NASH中线粒体对脂肪酸β-氧化降低的影响与胰岛素的直接作用(非受体介导的)相一致。胰岛素可通过增加丙二酰-COA水平抑制肝线粒体脂肪酸β氧化。丙二酰-COA可转运长链脂肪酸从胞浆进入线粒体。
4.CYP2E1和CYP4A作为微粒体脂氧合酶的作用酒精、高脂和高碳水化合物饮食、禁食和糖尿病均可使CYP2E1表达增加，脂肪酸是CYP2E1的底物和诱导剂。CYP2E1活性增加造成氧应激，可直接造成肝细胞损伤或诱导中性粒细胞和其他炎症细胞的聚集和浸润。动物实验发现，高脂无蛋氨酸和胆碱的饮食后通过分泌黏附分子、炎性和细胞因子发展为明显的脂肪性肝炎伴肝硬化，这与CYP2E1和CYP4A过度表达有关，且肝脂质过氧化的水平增加100倍，CYP2E1和CYP4A是脂质过氧化主要的微粒体催化剂。CYP2E1和CYP4A作为主要的微粒体脂质过氧化的酶。但需要注意的是，CYP2E1的产生不是NASH发生的唯一因素，因为在摄入药物如异烟肼等时它是一个常见的现象，但其并不引起NASH。
5.氧应激需氧细胞不断地受到反应性氧(ROS)的攻击，机体内可通过抗氧化途径免遭氧化损伤。肝细胞中，GSH是最重要的抗氧化剂。当前氧化物和抗氧化剂之间失衡时出现氧应激。前氧化物包括微粒体CYP2E1、线粒体释放的ROS、ROS、硝基及从活化的kupffer细胞、中性粒细胞和巨噬细胞释放的其他前氧化物。然而，损伤和线粒体GSH缺乏有关。 引起NASH作用强的前氧化物包括CYP2E1(CYP4A)、线粒体或微粒体产生的过氧化氢和激活的炎症细胞产物。在高脂无蛋氨酸和胆碱的饮食NASH模型中，氧应激常伴随肝GSH水平的降低。营养缺乏、快速减肥和空回肠旁路术等可导致肝GSH水平降低 ，造成氧应激。脂多糖也可导致肝氧应激，可能与一氧化氮的产生相关。此外，氧应激本身通过炎性因子、细胞因子和细胞黏附分子的表达刺激肝炎症反应。因此，氧应激在NASH病因发病机理中可能发挥双重作用，即直接造成肝损伤和间接激活炎症反应，造成肝损伤和肝纤维化的发生。
四、病理学改变
NAFLD的肝组织学改变与酒精性肝病相类似，主要分为三个病理阶段，即单纯性脂肪肝、NASH和脂肪性肝硬化。肝细胞脂肪变常弥漫累及整个肝脏，根据其在肝脏的累及范围将脂肪肝分为轻度、中度、重度三各类型，肝小叶内仅少数肝细胞内有脂滴存在，但不够脂肪肝诊断标准者仅称为肝细胞脂肪变。脂肪肝的病理类型与其病理阶段之间并无必然联系。
单纯性脂肪肝组织学改变以肝细胞脂肪变性为主，而不伴有肝细胞变性坏死、炎症及纤维化。肝组织石腊切片苏木素伊红染色显示：肝小叶内30%以上的肝细胞内出现单个直径大于25μm的脂滴，细胞核被挤压而移位。局灶性肝细胞脂肪变，又称局灶性脂肪肝(focal fatty liver)和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛相对少见。NASH指在肝细胞大泡性脂肪变或以大泡性脂肪变为主的混合性脂肪变的基础上，出现肝小叶内或门管区中性粒细胞及淋巴细胞等浸润，以及包括气球样变在内的不同程度的肝细胞变性、坏死，可伴有或无Mallory小体、嗜酸性小体、糖原核、以及肝腺泡3区窦周纤维化和静脉周围纤维化。Mallory小体和活动性炎症为NASH病情严重的标志。脂肪性肝硬化为继发于脂肪性肝炎和肝纤维化的肝小叶结构改建、假小叶和再生结节形成。在肝硬化发生后，肝细胞脂肪变和炎症、坏死有时可完全消退，提示NASH为隐原性肝硬化的原因之一。最近有研究显示大约40%的NASH患者存在进展性肝纤维化，其中10～15%将会发展为肝硬化。初次肝活检发现肝纤维化和肝组织铁含量过多是预示肝硬化的两个独立危险因素，而肝纤维化明显或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志。
Brunt等建议根据肝脂肪变性、气球样变和炎症的程度将NASH分为轻度、中度和重度三级，根据肝小叶3区纤维化、门脉纤维化、架桥纤维化和肝硬化的有无及其程度将NASH分为1～4期，4期即早期肝硬化。
四、临床表现
NAFLD好发于中老年人，儿童亦可累及，男女性别之比各家报道不一。临床起病隐匿，多呈良性经过，症状轻微且无特异性。即使已发生脂肪性肝炎，临床症状仍可缺如，故多在评估其他疾病或健康体检作血液及影像学检查时偶然发现。肝脏肿大为NAFLD的常见体征，发生率在NASH病例中可高达75%以上，多为轻至中度肝肿大，表面光滑、边缘圆钝、质地正常或稍硬而无明显压痛。门静脉高压等慢性肝病的体征相对少见，脾肿大的检出率在NASH病例中一般不超过25%，多见于严重的脂肪性肝炎或已发生肝硬化，或合并病毒性肝炎等其他可引起脾肿大的疾病。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显，肝功能生化指标常无改变，但同时并存其他肝病时例外。
部分NAFLD患者在其漫长的病程中，除可能有其基础疾病及诱因的相关表现外，有时可出现肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、纳差、不适等症状。这些症状可能与肝内脂肪浸润导致肝肿大、肝包膜过度伸张有关，在肝内脂肪浸润减轻、肝肿大回缩后，相关症状可以完全消失。NASH病例常并存肥胖症、糖尿病、高脂血症、高血压、痛风以及动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而肥胖(特别是内脏性肥胖)、糖尿病和高脂血症时也容易并发NASH，后者如见于中年以上女性则较易发生肝硬化。与大多数NASH病例不同，药物等原因所致的NASH有时临床表现明显，可迅速发生肝功能衰竭，甚至死于多脏器功能衰竭。
五、实验室改变
常规肝功能检查与肝活检组织学检查结果的相关性较差，仅20-30%经肝活检证实的脂肪肝有1项或多项肝功能生化指标异常。并且，至今尚无一种定性或定量诊脂肪性肝疾病的实验室检查指标。但是血液实验室检测对于判断脂肪肝的病因、可能的病理阶段及其预后有一定参考价值。
NAFLD患者可有血清转氨酶、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷胺酰转肽(gamma-glutamyltransferase,GGT)、总胆汁酸、透明质酸等肝功能指标改变，如果肝功能损害持续存在或明显异常则往往提示并发NASH。血清转氨酶升高幅度一般不超过正常值上限的2～4倍，AST/ALT比值小于1，但重度NASH或已发生肝硬化者例外。血清胆碱酯酶和卵磷酯胆固醇酰基转移酶活力在营养过剩性NAFLD时常升高，并可能与其肝内脂肪浸润程度相关，而其他原因性脂肪肝多无明显改变，病毒性肝炎和肝硬化时则下降，相比之下有一定鉴别诊断价值。血浆脂质(主要为TG)、葡萄糖、尿酸水平升高和胰岛素抵抗现象常常提示营养过度和热卡过剩，而不伴黄疸或血清转氨酶水平升高的低血浆蛋白(包括白蛋白、转铁蛋白)则表明存在蛋白质能量缺乏性营养不良。血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、以及吲哚菁绿廓清率一般无明显变化，否则需警惕重症脂肪性肝炎的发生，但糖尿病性脂肪肝有时可因糖尿病肾病出现低白蛋白血症。血清纤维化指标的检查有助于反映脂肪肝是否已并发肝纤维化和肝硬化。此外，约25～50%的NASH病例血液生化检查提示存在铁过剩，包括血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度升高，但其肝组织铁指数小于1.9，故可排除遗传性血色病。
六、放射/影像学改变
肝脏实时超声、CT等放射/影像学检查可见脂肪肝患者有肝脏肿大和肝内弥漫性或局灶性辉度/密度改变，可大致判断肝内脂肪浸润的有无及其在肝内的分布类型，并可用于评价药物防治脂肪肝的效果。但影像学检查对肝内脂肪浸润程度的判断仍不够精确，并且对肝内炎症和纤维化的识别能力极差，只有在发现肝脏萎缩变小、肝脏硬度增加以及脾肿大等门脉高压征象时才提示并发脂肪性肝硬化。......（后略) ......
非酒精性脂肪性肝病
一、概述
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，又称非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和(非酒精性)脂肪性肝硬化三种主要类型，其中NASH是NAFLD进展的重要中间阶段。NASH最早于1980年由Ludwig描述，当时认为它是一种好发于滴酒不沽的肥胖、糖尿病女性群体的良性肝病。事实上，NASH亦可发生于每周饮用乙醇量小于210g的体型消瘦和无糖尿病和血脂正常的男性，并可诱发进展性肝纤维化、亚急性肝功能衰竭和失代偿期肝硬化。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群血清转氨酶异常的常见病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病进展，减少肝硬化和肝病相关残疾和死亡的发生。
二、流行病学
文献报道NAFLD/NASH的患病率及其病因构成比差异很大，主要与调查年代及其所用诊断方法、检查对象的年龄、性别、伴随疾病状态以及酒精和药物消耗等因素不同有关。
近十余年来，随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率逐渐升高。在发达国家和地区，NAFLD现已成为最常见的肝病之一。美国普通成人NAFLD的患病率为10～40%(平均20%)，NASH为2～5%(平均3%)。在肥胖、糖尿病以及血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)慢性升高者等特殊人群中NAFLD的患病率更高，并且NAFLD的起病渐趋低龄化。1987年Friedman报道，美国成人健康查体者血清转氨酶异常率0.5%，其中75%与肥胖和嗜酒有关。1988年Gillon发现，2.4%苏格兰献血员血清转氨酶异常，其中82%与肥胖和酒精性脂肪肝有关。日本荒川泰行报道，成人体检转氨酶异常中约35%为脂肪肝所致。2001年Nanji报道，NAFLD为青少年血清转氨酶异常的首要原因，在30～40岁年龄组亦为仅次于嗜酒和丙型肝炎引起转氨酶升高的第二、三位原因。
我国通过B超普查脂肪肝的流行病学研究起步于20世纪90年代，各地成人脂肪肝的检出率分别为：北京市职工11.0%(116/1050)；上海市机关职员12.8%(513/4009)；南京市机关干部10.2% (114/1119)；杭州市职工为5.2%(157/3015)。目前NASH约占不明原因肝炎病例的15.5%～20%。
三、病因和发病机理
(一)引起NASH的条件和因素
1.空回肠旁路术和胃成型术等其发生与原先肝疾病、营养缺乏和细菌过度生长有关。胃肠手术后常造成微量营养素缺乏，特别是维生素和必需氨基酸。必需氨基酸与GSH和VLDL合成有关，使得甘油三酯转运受阻。有报道VitB12吸收不良较常见且与NASH组织学严重程度有关。细菌过度生长导致细菌毒素吸收增加，尤其是脂多糖或内毒素，而刺激Kupffer细胞释放肿瘤坏死因子α1，直接或间接造成肝脏的炎症和损伤。
2.其他原因的快速减肥可由禁食、摄食紊乱、小肠切除等引起。肥胖者缓慢减肥可改善肝功能，而快速减肥可导致NASH，可能与谷胱甘肽的缺乏及CYP2E1的表达增加有关。
3.全胃肠外营养(TPN)此方面了解并不多，可能与微量营养素如胆碱、牛磺酸和磷酸盐等缺乏、石胆酸的毒性作用和小肠细菌过度生长有关。
4.药物包括乙胺碘肤酮、冠心宁、雌激素和其受体配基、甲氨碟呤、氯喹、钙离子拮抗剂和皮质类固醇等，其可能通过造成线粒体损伤、而加重NASH的危险因素。
5.重度胰岛素抵抗的家族性综合征胰岛素抵抗是肥胖和Ⅱ型糖尿病的主要特征，亦是NASH最易产生的因素。
6.其他可能的关系乳糜泻、血β-脂蛋白缺乏症、铜代谢紊乱、职业性肝毒性物质等可能造成NASH发生。
(二)与NASH有关的因素
1.糖尿病糖尿病与NASH之间有密切关系，约40%的NASH有糖尿病，糖尿病患者约28～39%有肝功能异常，而其中大多数是脂肪肝。糖尿病为何易发生更严重的NASH原因尚不十分清楚，可能是胰岛素信号通路障碍导致CYP2E1表达增加引起氧应激；另外，糖尿病可使肠道动力发生改变，使小肠动力减低，造成肠污染综合征，使肠道通透性增加，导致内毒素的吸收增多，刺激肝脏Kupffer细胞，使得Kupffer细胞释放TNF-α增加，与NASH的发生相关。
2.肥胖约39～100%的NASH患者超重，尸检发现NASH发生率肥胖者是一般人的6倍。活检发现超过75%的肥胖者有脂质代谢异常，可见血清甘油三酯和胆固醇升高，但脂质异常纠正后肝功能有明显改善。
3.快速减肥肠大部分切除、禁食或手术等可使体重快速减轻。禁食不仅使脂肪分解增加，而且能诱导CYP 2E1的表达。消耗肝GSH导致氧应激，使得肝内丙二醛和脂质过氧化增加约100倍。
4.其他因素年龄过大和女性更易患NASH，遗传因素、铁沉积、心功能衰竭和肿瘤等与NASH发生相关。
(三)发病机理
1.肝脂质代谢通路肝脏脂质代谢稳态的破坏是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脂肪酸摄取增加、脂肪酸内源性合成增加和脂肪酸转运障碍。胰岛素抵抗导致脂肪酸从脂肪细胞动员增加，糖尿病可使脂肪酸合成增加，高胰岛素水平可抑制线粒体β-氧化、营养缺乏如胆碱和肉毒碱、空回肠旁路术后可通过降低线粒体β-氧化和VLDL合成及分泌影响肝脂肪酸的转运。
NASH似乎存在肝游离脂肪酸(FFAs)高浓度，FFA负荷(特别是二羧酸)本身有细胞毒性。脂肪酸氧化的线粒体外途径上调，急性线粒体损伤使得肝细胞脂肪酸β-氧化的主要途径、中间代谢和能量产生发生障碍，导致游离和酯化脂肪酸沉积和急性肝损伤，如在Reye综合征和一些药物性肝病。
2.胰岛素抵抗和其他激素胰岛素抵抗见于肥胖、Ⅱ型糖尿病和肝硬化患者。NASH患者有明显的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可使外周脂肪溶解和肝摄取脂肪增多，同时使CYP2E1表达增加。胰岛素抵抗亦有瘦素和细胞因子如γ-干扰素和白介素-10释放的改变。在NASH患者，血清瘦素水平特别高，γ-干扰素产生增加而IL-10分泌受到抑制。
3.高胰岛素血症的影响尽管NASH常有胰岛素抵抗，可能其所致的高胰岛素血症对肝脏发挥直接的作用。NASH中线粒体对脂肪酸β-氧化降低的影响与胰岛素的直接作用(非受体介导的)相一致。胰岛素可通过增加丙二酰-COA水平抑制肝线粒体脂肪酸β氧化。丙二酰-COA可转运长链脂肪酸从胞浆进入线粒体。
4.CYP2E1和CYP4A作为微粒体脂氧合酶的作用酒精、高脂和高碳水化合物饮食、禁食和糖尿病均可使CYP2E1表达增加，脂肪酸是CYP2E1的底物和诱导剂。CYP2E1活性增加造成氧应激，可直接造成肝细胞损伤或诱导中性粒细胞和其他炎症细胞的聚集和浸润。动物实验发现，高脂无蛋氨酸和胆碱的饮食后通过分泌黏附分子、炎性和细胞因子发展为明显的脂肪性肝炎伴肝硬化，这与CYP2E1和CYP4A过度表达有关，且肝脂质过氧化的水平增加100倍，CYP2E1和CYP4A是脂质过氧化主要的微粒体催化剂。CYP2E1和CYP4A作为主要的微粒体脂质过氧化的酶。但需要注意的是，CYP2E1的产生不是NASH发生的唯一因素，因为在摄入药物如异烟肼等时它是一个常见的现象，但其并不引起NASH。
5.氧应激需氧细胞不断地受到反应性氧(ROS)的攻击，机体内可通过抗氧化途径免遭氧化损伤。肝细胞中，GSH是最重要的抗氧化剂。当前氧化物和抗氧化剂之间失衡时出现氧应激。前氧化物包括微粒体CYP2E1、线粒体释放的ROS、ROS、硝基及从活化的kupffer细胞、中性粒细胞和巨噬细胞释放的其他前氧化物。然而，损伤和线粒体GSH缺乏有关。 引起NASH作用强的前氧化物包括CYP2E1(CYP4A)、线粒体或微粒体产生的过氧化氢和激活的炎症细胞产物。在高脂无蛋氨酸和胆碱的饮食NASH模型中，氧应激常伴随肝GSH水平的降低。营养缺乏、快速减肥和空回肠旁路术等可导致肝GSH水平降低 ，造成氧应激。脂多糖也可导致肝氧应激，可能与一氧化氮的产生相关。此外，氧应激本身通过炎性因子、细胞因子和细胞黏附分子的表达刺激肝炎症反应。因此，氧应激在NASH病因发病机理中可能发挥双重作用，即直接造成肝损伤和间接激活炎症反应，造成肝损伤和肝纤维化的发生。
四、病理学改变
NAFLD的肝组织学改变与酒精性肝病相类似，主要分为三个病理阶段，即单纯性脂肪肝、NASH和脂肪性肝硬化。肝细胞脂肪变常弥漫累及整个肝脏，根据其在肝脏的累及范围将脂肪肝分为轻度、中度、重度三各类型，肝小叶内仅少数肝细胞内有脂滴存在，但不够脂肪肝诊断标准者仅称为肝细胞脂肪变。脂肪肝的病理类型与其病理阶段之间并无必然联系。
单纯性脂肪肝组织学改变以肝细胞脂肪变性为主，而不伴有肝细胞变性坏死、炎症及纤维化。肝组织石腊切片苏木素伊红染色显示：肝小叶内30%以上的肝细胞内出现单个直径大于25μm的脂滴，细胞核被挤压而移位。局灶性肝细胞脂肪变，又称局灶性脂肪肝(focal fatty liver)和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛相对少见。NASH指在肝细胞大泡性脂肪变或以大泡性脂肪变为主的混合性脂肪变的基础上，出现肝小叶内或门管区中性粒细胞及淋巴细胞等浸润，以及包括气球样变在内的不同程度的肝细胞变性、坏死，可伴有或无Mallory小体、嗜酸性小体、糖原核、以及肝腺泡3区窦周纤维化和静脉周围纤维化。Mallory小体和活动性炎症为NASH病情严重的标志。脂肪性肝硬化为继发于脂肪性肝炎和肝纤维化的肝小叶结构改建、假小叶和再生结节形成。在肝硬化发生后，肝细胞脂肪变和炎症、坏死有时可完全消退，提示NASH为隐原性肝硬化的原因之一。最近有研究显示大约40%的NASH患者存在进展性肝纤维化，其中10～15%将会发展为肝硬化。初次肝活检发现肝纤维化和肝组织铁含量过多是预示肝硬化的两个独立危险因素，而肝纤维化明显或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志。
Brunt等建议根据肝脂肪变性、气球样变和炎症的程度将NASH分为轻度、中度和重度三级，根据肝小叶3区纤维化、门脉纤维化、架桥纤维化和肝硬化的有无及其程度将NASH分为1～4期，4期即早期肝硬化。
四、临床表现
NAFLD好发于中老年人，儿童亦可累及，男女性别之比各家报道不一。临床起病隐匿，多呈良性经过，症状轻微且无特异性。即使已发生脂肪性肝炎，临床症状仍可缺如，故多在评估其他疾病或健康体检作血液及影像学检查时偶然发现。肝脏肿大为NAFLD的常见体征，发生率在NASH病例中可高达75%以上，多为轻至中度肝肿大，表面光滑、边缘圆钝、质地正常或稍硬而无明显压痛。门静脉高压等慢性肝病的体征相对少见，脾肿大的检出率在NASH病例中一般不超过25%，多见于严重的脂肪性肝炎或已发生肝硬化，或合并病毒性肝炎等其他可引起脾肿大的疾病。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显，肝功能生化指标常无改变，但同时并存其他肝病时例外。
部分NAFLD患者在其漫长的病程中，除可能有其基础疾病及诱因的相关表现外，有时可出现肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、纳差、不适等症状。这些症状可能与肝内脂肪浸润导致肝肿大、肝包膜过度伸张有关，在肝内脂肪浸润减轻、肝肿大回缩后，相关症状可以完全消失。NASH病例常并存肥胖症、糖尿病、高脂血症、高血压、痛风以及动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而肥胖(特别是内脏性肥胖)、糖尿病和高脂血症时也容易并发NASH，后者如见于中年以上女性则较易发生肝硬化。与大多数NASH病例不同，药物等原因所致的NASH有时临床表现明显，可迅速发生肝功能衰竭，甚至死于多脏器功能衰竭。
五、实验室改变
常规肝功能检查与肝活检组织学检查结果的相关性较差，仅20-30%经肝活检证实的脂肪肝有1项或多项肝功能生化指标异常。并且，至今尚无一种定性或定量诊脂肪性肝疾病的实验室检查指标。但是血液实验室检测对于判断脂肪肝的病因、可能的病理阶段及其预后有一定参考价值。
NAFLD患者可有血清转氨酶、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷胺酰转肽(gamma-glutamyltransferase,GGT)、总胆汁酸、透明质酸等肝功能指标改变，如果肝功能损害持续存在或明显异常则往往提示并发NASH。血清转氨酶升高幅度一般不超过正常值上限的2～4倍，AST/ALT比值小于1，但重度NASH或已发生肝硬化者例外。血清胆碱酯酶和卵磷酯胆固醇酰基转移酶活力在营养过剩性NAFLD时常升高，并可能与其肝内脂肪浸润程度相关，而其他原因性脂肪肝多无明显改变，病毒性肝炎和肝硬化时则下降，相比之下有一定鉴别诊断价值。血浆脂质(主要为TG)、葡萄糖、尿酸水平升高和胰岛素抵抗现象常常提示营养过度和热卡过剩，而不伴黄疸或血清转氨酶水平升高的低血浆蛋白(包括白蛋白、转铁蛋白)则表明存在蛋白质能量缺乏性营养不良。血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、以及吲哚菁绿廓清率一般无明显变化，否则需警惕重症脂肪性肝炎的发生，但糖尿病性脂肪肝有时可因糖尿病肾病出现低白蛋白血症。血清纤维化指标的检查有助于反映脂肪肝是否已并发肝纤维化和肝硬化。此外，约25～50%的NASH病例血液生化检查提示存在铁过剩，包括血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度升高，但其肝组织铁指数小于1.9，故可排除遗传性血色病。
六、放射/影像学改变
肝脏实时超声、CT等放射/影像学检查可见脂肪肝患者有肝脏肿大和肝内弥漫性或局灶性辉度/密度改变，可大致判断肝内脂肪浸润的有无及其在肝内的分布类型，并可用于评价药物防治脂肪肝的效果。但影像学检查对肝内脂肪浸润程度的判断仍不够精确，并且对肝内炎症和纤维化的识别能力极差，只有在发现肝脏萎缩变小、肝脏硬度增加以及脾肿大等门脉高压征象时才提示并发脂肪性肝硬化。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- [肝病调理特效食谱].康鉴文化.全彩版.pdf
- 2010-酒精性肝病诊疗指南.pdf
- 葡萄糖毒性、脂肪毒性与非酒精性脂肪性肝病.pdf
- 全科医生手册 慢性肝病 129-137_Chp 15.pdf
- 终末期肝病模型评分与肝移植.pdf
- 2009-胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识.pdf
- [现代名中医肝病诊治绝技].陈武山等.扫描版.pdf
- 2009-年美国肝病研究学会成人肝硬化腹水处理指南（全文）.pdf
- 2006-酒精性肝病诊疗指南.pdf
- 酒精性肝病诊疗指南（2006年2月修订）.pdf
- 肝病患者用药应慎重.pdf
- 自学中医之路丛书10肝病辨治.pdf
- 肝病诊治指南 汇总版.pdf
- 肝病证治概要.pdf
- 2004美国肝病学会关于肝硬化腹水的治疗要点.pdf