非酒精性脂肪性肝病.doc
http://www.100md.com
参见附件(61kb)。
非酒精性脂肪性肝病
一、概述
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，又称非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和(非酒精性)脂肪性肝硬化三种主要类型，其中NASH是NAFLD进展的重要中间阶段。NASH最早于1980年由Ludwig描述，当时认为它是一种好发于滴酒不沽的肥胖、糖尿病女性群体的良性肝病。事实上，NASH亦可发生于每周饮用乙醇量小于210g的体型消瘦和无糖尿病和血脂正常的男性，并可诱发进展性肝纤维化、亚急性肝功能衰竭和失代偿期肝硬化。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群血清转氨酶异常的常见病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病进展，减少肝硬化和肝病相关残疾和死亡的发生。
二、流行病学
文献报道NAFLD/NASH的患病率及其病因构成比差异很大，主要与调查年代及其所用诊断方法、检查对象的年龄、性别、伴随疾病状态以及酒精和药物消耗等因素不同有关。
近十余年来，随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率逐渐升高。在发达国家和地区，NAFLD现已成为最常见的肝病之一。美国普通成人NAFLD的患病率为10～40%(平均20%)，NASH为2～5%(平均3%)。在肥胖、糖尿病以及血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)慢性升高者等特殊人群中NAFLD的患病率更高，并且NAFLD的起病渐趋低龄化。1987年Friedman报道，美国成人健康查体者血清转氨酶异常率0.5%，其中75%与肥胖和嗜酒有关。1988年Gillon发现，2.4%苏格兰献血员血清转氨酶异常，其中82%与肥胖和酒精性脂肪肝有关。日本荒川泰行报道，成人体检转氨酶异常中约35%为脂肪肝所致。2001年Nanji报道，NAFLD为青少年血清转氨酶异常的首要原因，在30～40岁年龄组亦为仅次于嗜酒和丙型肝炎引起转氨酶升高的第二、三位原因。
我国通过B超普查脂肪肝的流行病学研究起步于20世纪90年代，各地成人脂肪肝的检出率分别为：北京市职工11.0%(116/1050)；上海市机关职员12.8%(513/4009)；南京市机关干部10.2% (114/1119)；杭州市职工为5.2%(157/3015)。目前NASH约占不明原因肝炎病例的15.5%～20%。
三、病因和发病机理
(一)引起NASH的条件和因素
1.空回肠旁路术和胃成型术等 其发生与原先肝疾病、营养缺乏和细菌过度生长有关。胃肠手术后常造成微量营养素缺乏，特别是维生素和必需氨基酸。必需氨基酸与GSH和VLDL合成有关，使得甘油三酯转运受阻。有报道VitB12吸收不良较常见且与NASH组织学严重程度有关。细菌过度生长导致细菌毒素吸收增加，尤其是脂多糖或内毒素，而刺激Kupffer细胞释放肿瘤坏死因子α1，直接或间接造成肝脏的炎症和损伤。
2.其他原因的快速减肥 可由禁食、摄食紊乱、小肠切除等引起。肥胖者缓慢减肥可改善肝功能，而快速减肥可导致NASH，可能与谷胱甘肽的缺乏及CYP2E1的表达增加有关。
3.全胃肠外营养(TPN) 此方面了解并不多，可能与微量营养素如胆碱、牛磺酸和磷酸盐等缺乏、石胆酸的毒性作用和小肠细菌过度生长有关。
4.药物 包括乙胺碘肤酮、冠心宁、雌激素和其受体配基、甲氨碟呤、氯喹、钙离子拮抗剂和皮质类固醇等，其可能通过造成线粒体损伤、而加重NASH的危险因素。
5.重度胰岛素抵抗的家族性综合征 胰岛素抵抗是肥胖和Ⅱ型糖尿病的主要特征，亦是NASH最易产生的因素。
6.其他可能的关系 乳糜泻、血β-脂蛋白缺乏症、铜代谢紊乱、职业性肝毒性物质等可能造成NASH发生。
(二)与NASH有关的因素
1.糖尿病 糖尿病与NASH之间有密切关系，约40%的NASH有糖尿病，糖尿病患者约28～39%有肝功能异常，而其中大多数是脂肪肝。糖尿病为何易发生更严重的NASH原因尚不十分清楚，可能是胰岛素信号通路障碍导致CYP2E1表达增加引起氧应激；另外，糖尿病可使肠道动力发生改变，使小肠动力减低，造成肠污染综合征，使肠道通透性增加，导致内毒素的吸收增多，刺激肝脏Kupffer细胞，使得Kupffer细胞释放TNF-α增加，与NASH的发生相关。
2.肥胖 约39～100%的NASH患者超重，尸检发现NASH发生率肥胖者是一般人的6倍。活检发现超过75%的肥胖者有脂质代谢异常，可见血清甘油三酯和胆固醇升高，但脂质异常纠正后肝功能有明显改善。
3.快速减肥 肠大部分切除、禁食或手术等可使体重快速减轻。禁食不仅使脂肪分解增加，而且能诱导CYP 2E1的表达。消耗肝GSH导致氧应激，使得肝内丙二醛和脂质过氧化增加约100倍。
4.其他因素 年龄过大和女性更易患NASH，遗传因素、铁沉积、心功能衰竭和肿瘤等与NASH发生相关。
(三)发病机理
1.肝脂质代谢通路 肝脏脂质代谢稳态的破坏是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脂肪酸摄取增加、脂肪酸内源性合成增加和脂肪酸转运障碍。胰岛素抵抗导致脂肪酸从脂肪细胞动员增加，糖尿病可使脂肪酸合成增加，高胰岛素水平可抑制线粒体β-氧化、营养缺乏如胆碱和肉毒碱、空回肠旁路术后可通过降低线粒体β-氧化和VLDL合成及分泌影响肝脂肪酸的转运。
NASH似乎存在肝游离脂肪酸(FFAs)高浓度，FFA负荷(特别是二羧酸)本身有细胞毒性。脂肪酸氧化的线粒体外途径上调，急性线粒体损伤使得肝细胞脂肪酸β-氧化的主要途径、中间代谢和能量产生发生障碍，导致游离和酯化脂肪酸沉积和急性肝损伤，如在Reye综合征和一些药物性肝病。
2.胰岛素抵抗和其他激素 胰岛素抵抗见于肥胖、Ⅱ型糖尿病和肝硬化患者。NASH患者有明显的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可使外周脂肪溶解和肝摄取脂肪增多，同时使CYP2E1表达增加。胰岛素抵抗亦有瘦素和细胞因子如γ-干扰素和白介素-10释放的改变。在NASH患者，血清瘦素水平特别高，γ-干扰素产生增加而IL-10分泌受到抑制。
3.高胰岛素血症的影响 尽管NASH常有胰岛素抵抗，可能其所致的高胰岛素血症对肝脏发挥直接的作用。NASH中线粒体对脂肪酸β-氧化降低的影响与胰岛素的直接作用(非受体介导的)相一致。胰岛素可通过增加丙二酰-COA水平抑制肝线粒体脂肪酸β氧化。丙二酰-COA可转运长链脂肪酸从胞浆进入线粒体。
4.CYP2E1和CYP4A作为微粒体脂氧合酶的作用 酒精、高脂和高碳水化合物饮食、禁食和糖尿病均可使CYP2E1表达增加，脂肪酸是CYP2E1的底物和诱导剂。CYP2E1活性增加造成氧应激 ......
非酒精性脂肪性肝病
一、概述
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，又称非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和(非酒精性)脂肪性肝硬化三种主要类型，其中NASH是NAFLD进展的重要中间阶段。NASH最早于1980年由Ludwig描述，当时认为它是一种好发于滴酒不沽的肥胖、糖尿病女性群体的良性肝病。事实上，NASH亦可发生于每周饮用乙醇量小于210g的体型消瘦和无糖尿病和血脂正常的男性，并可诱发进展性肝纤维化、亚急性肝功能衰竭和失代偿期肝硬化。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群血清转氨酶异常的常见病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病进展，减少肝硬化和肝病相关残疾和死亡的发生。
二、流行病学
文献报道NAFLD/NASH的患病率及其病因构成比差异很大，主要与调查年代及其所用诊断方法、检查对象的年龄、性别、伴随疾病状态以及酒精和药物消耗等因素不同有关。
近十余年来，随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率逐渐升高。在发达国家和地区，NAFLD现已成为最常见的肝病之一。美国普通成人NAFLD的患病率为10～40%(平均20%)，NASH为2～5%(平均3%)。在肥胖、糖尿病以及血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)慢性升高者等特殊人群中NAFLD的患病率更高，并且NAFLD的起病渐趋低龄化。1987年Friedman报道，美国成人健康查体者血清转氨酶异常率0.5%，其中75%与肥胖和嗜酒有关。1988年Gillon发现，2.4%苏格兰献血员血清转氨酶异常，其中82%与肥胖和酒精性脂肪肝有关。日本荒川泰行报道，成人体检转氨酶异常中约35%为脂肪肝所致。2001年Nanji报道，NAFLD为青少年血清转氨酶异常的首要原因，在30～40岁年龄组亦为仅次于嗜酒和丙型肝炎引起转氨酶升高的第二、三位原因。
我国通过B超普查脂肪肝的流行病学研究起步于20世纪90年代，各地成人脂肪肝的检出率分别为：北京市职工11.0%(116/1050)；上海市机关职员12.8%(513/4009)；南京市机关干部10.2% (114/1119)；杭州市职工为5.2%(157/3015)。目前NASH约占不明原因肝炎病例的15.5%～20%。
三、病因和发病机理
(一)引起NASH的条件和因素
1.空回肠旁路术和胃成型术等 其发生与原先肝疾病、营养缺乏和细菌过度生长有关。胃肠手术后常造成微量营养素缺乏，特别是维生素和必需氨基酸。必需氨基酸与GSH和VLDL合成有关，使得甘油三酯转运受阻。有报道VitB12吸收不良较常见且与NASH组织学严重程度有关。细菌过度生长导致细菌毒素吸收增加，尤其是脂多糖或内毒素，而刺激Kupffer细胞释放肿瘤坏死因子α1，直接或间接造成肝脏的炎症和损伤。
2.其他原因的快速减肥 可由禁食、摄食紊乱、小肠切除等引起。肥胖者缓慢减肥可改善肝功能，而快速减肥可导致NASH，可能与谷胱甘肽的缺乏及CYP2E1的表达增加有关。
3.全胃肠外营养(TPN) 此方面了解并不多，可能与微量营养素如胆碱、牛磺酸和磷酸盐等缺乏、石胆酸的毒性作用和小肠细菌过度生长有关。
4.药物 包括乙胺碘肤酮、冠心宁、雌激素和其受体配基、甲氨碟呤、氯喹、钙离子拮抗剂和皮质类固醇等，其可能通过造成线粒体损伤、而加重NASH的危险因素。
5.重度胰岛素抵抗的家族性综合征 胰岛素抵抗是肥胖和Ⅱ型糖尿病的主要特征，亦是NASH最易产生的因素。
6.其他可能的关系 乳糜泻、血β-脂蛋白缺乏症、铜代谢紊乱、职业性肝毒性物质等可能造成NASH发生。
(二)与NASH有关的因素
1.糖尿病 糖尿病与NASH之间有密切关系，约40%的NASH有糖尿病，糖尿病患者约28～39%有肝功能异常，而其中大多数是脂肪肝。糖尿病为何易发生更严重的NASH原因尚不十分清楚，可能是胰岛素信号通路障碍导致CYP2E1表达增加引起氧应激；另外，糖尿病可使肠道动力发生改变，使小肠动力减低，造成肠污染综合征，使肠道通透性增加，导致内毒素的吸收增多，刺激肝脏Kupffer细胞，使得Kupffer细胞释放TNF-α增加，与NASH的发生相关。
2.肥胖 约39～100%的NASH患者超重，尸检发现NASH发生率肥胖者是一般人的6倍。活检发现超过75%的肥胖者有脂质代谢异常，可见血清甘油三酯和胆固醇升高，但脂质异常纠正后肝功能有明显改善。
3.快速减肥 肠大部分切除、禁食或手术等可使体重快速减轻。禁食不仅使脂肪分解增加，而且能诱导CYP 2E1的表达。消耗肝GSH导致氧应激，使得肝内丙二醛和脂质过氧化增加约100倍。
4.其他因素 年龄过大和女性更易患NASH，遗传因素、铁沉积、心功能衰竭和肿瘤等与NASH发生相关。
(三)发病机理
1.肝脂质代谢通路 肝脏脂质代谢稳态的破坏是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脂肪酸摄取增加、脂肪酸内源性合成增加和脂肪酸转运障碍。胰岛素抵抗导致脂肪酸从脂肪细胞动员增加，糖尿病可使脂肪酸合成增加，高胰岛素水平可抑制线粒体β-氧化、营养缺乏如胆碱和肉毒碱、空回肠旁路术后可通过降低线粒体β-氧化和VLDL合成及分泌影响肝脂肪酸的转运。
NASH似乎存在肝游离脂肪酸(FFAs)高浓度，FFA负荷(特别是二羧酸)本身有细胞毒性。脂肪酸氧化的线粒体外途径上调，急性线粒体损伤使得肝细胞脂肪酸β-氧化的主要途径、中间代谢和能量产生发生障碍，导致游离和酯化脂肪酸沉积和急性肝损伤，如在Reye综合征和一些药物性肝病。
2.胰岛素抵抗和其他激素 胰岛素抵抗见于肥胖、Ⅱ型糖尿病和肝硬化患者。NASH患者有明显的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可使外周脂肪溶解和肝摄取脂肪增多，同时使CYP2E1表达增加。胰岛素抵抗亦有瘦素和细胞因子如γ-干扰素和白介素-10释放的改变。在NASH患者，血清瘦素水平特别高，γ-干扰素产生增加而IL-10分泌受到抑制。
3.高胰岛素血症的影响 尽管NASH常有胰岛素抵抗，可能其所致的高胰岛素血症对肝脏发挥直接的作用。NASH中线粒体对脂肪酸β-氧化降低的影响与胰岛素的直接作用(非受体介导的)相一致。胰岛素可通过增加丙二酰-COA水平抑制肝线粒体脂肪酸β氧化。丙二酰-COA可转运长链脂肪酸从胞浆进入线粒体。
4.CYP2E1和CYP4A作为微粒体脂氧合酶的作用 酒精、高脂和高碳水化合物饮食、禁食和糖尿病均可使CYP2E1表达增加，脂肪酸是CYP2E1的底物和诱导剂。CYP2E1活性增加造成氧应激 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见DOC附件(61kb)。