大肠癌的生物治疗进展

    彭俊杰 ,蔡三军

    (复旦大学附属肿瘤医院腹外科 ,上海 200032)

    中图分类号:R735. 3 文献标识码:A 文章编号:100621703 (2005) 0120046204

    收稿日期:2004210212 ;修回日期:2004212227

    近几十年来 ,肿瘤的治疗已经取得了很大的进

    展 ,早已不局限于传统的手术治疗、 放疗和化疗 ,随

    着肿瘤的分子生物学和基因工程技术的发展 ,肿瘤

    的生物治疗已经显示出良好的发展前景 ,成为治疗

    的第四种模式。肿瘤的生物治疗研究主要包括肿

    瘤免疫治疗和肿瘤基因治疗。前者主要包括肿瘤

    的细胞因子治疗、 肿瘤疫苗和肿瘤靶向治疗 ,是肿

    瘤生物治疗的基础 ,也是目前研究最多的;后者是

    肿瘤生物治疗的方向。

    细胞因子治疗研究 ,主要是利用细胞因子的免

    疫调节作用通过激活效应细胞来杀伤肿瘤细胞。

    美国食品药物监督局 ( FDA) 已经批准干扰素

    ( IFN2 α)用于治疗毛细胞白血病、 Kaposi 肉瘤和恶

    性黑色素瘤。IL22 结合化疗药物在晚期恶性黑色

    素瘤和肾癌中显示了部分的治疗效果 ,尤其是 IL2

    2 与LA K细胞结合应用在试验动物模型上产生了

    良好的抗肿瘤效果。因此许多研究者开展了大肠

    癌的细胞因子治疗研究 ,临床有部分 IL22 治疗大

    肠癌有效的报道 ,也有用 IFN 治疗大肠癌有效的

    报道 ,但是在进一步的研究中都无明显疗效。其他

    的细胞因子的研究也都处于实验室阶段。

    肿瘤疫苗的研究是利用疫苗诱导机体主动特

    异或非特异免疫反应 ,产生抗体或者免疫效应细胞

    来杀伤肿瘤细胞、 抑制肿瘤的生长和转移。卡介苗

    (BCG)和香菇多糖都是免疫调节剂 ,可以通过诱导

    机体主动非特异免疫反应来发挥抗肿瘤作用。更

    有前景的是主动特异免疫反应的研究上 ,通过应用

    异种同源的抗原性物质诱导机体产生特异性抗体 ,从而抑制肿瘤生长、 血管形成。如应用重组异种

    endoglin 作为疫苗可以抑制肿瘤血管形成和细胞

    增殖、 促进细胞凋亡。其他如血管肉皮生长因子受

    体(VEGFR) 、 表皮生长因子受体( EGFR) 、 PDG2

    FR、 MMP、 FGF2 α以及灭活的肿瘤细胞等也都是

    良好的疫苗制备抗原。对于大肠癌的免疫治疗研

    究主要是主动特异免疫治疗(ASI) ,临床研究最多

    的是将 BCG和经放射线杀死的自体肿瘤细胞结

    合 ,诱导机体产生肿瘤特异性抗体或 T 杀伤细胞

    (CTL)来杀伤肿瘤细胞的主动特异性免疫疗法。

    在 Hoover 等和 Vermorken 等进行的试验对象均

    为 Ⅱ / Ⅲ结肠癌患者的两个随机对照临床试验 ,试

    验组行手术 + ASI治疗 ,对照组行单纯手术治疗 ,试验结果显示试验组复发率明显下降 , 有效率和

    五年生存率明显提高[1 ]。

    而肿瘤的靶向治疗 ,随着一系列治疗效果良

    好、 应用前景广阔的靶向治疗药物的临床应用 ,已

    通过重重考验 ,得到世界的公认 ,开辟了特异、 高

    效、 低毒的杀伤肿瘤细胞的新天地。目前靶向治疗

    药物主要有单克隆抗体和小分子化合物。前者通

    过和细胞、 血管表面的受体或抗原结合抑制其下游

    信号转导发挥作用;后者由于分子量小 ,可以直接

    进入细胞阻断信号通路上各种酶的活化而发挥抗

    肿瘤作用。如 Rit uximab (美罗华)是针对B 细胞

    表面 CD20 抗原的单抗 ,对B 细胞淋巴瘤有较好疗

    效。Herceptin (赫赛汀) 是针对 Her22 受体的单

    抗 ,对于 HER22/ neu 表达阳性的转移性乳腺癌中

    的治疗作用已经得到公认。Imatinib ( STI 571 ,Gleevec ,格列卫)是主要作用于BCR2ABL 和c2Kit

    酪氨酸激酶系统的小分子化合物 ,对于慢性粒细胞

    性白血病和胃肠道间质瘤有良好治疗效果; Ge2

    fitinib (ZD 1839 , Iressa)是作用于 EGFR 酪氨酸

    激酶系统的小分子化合物,对于治疗 NSCLC有确

    切疗效。

    大肠癌的治疗主要包括传统的手术、 化疗和放

    疗; Ⅲ 期大肠癌患者同时应用手术和辅助化疗 ,也

    能取得较好的效果 ,特别是一系列临床新药(如奥

    沙利铂、 CPT211、 卡培他滨等)的出现 ,使得大肠癌

    患者的生存期显著提高。但是对于复发或者转移

    性晚期大肠癌患者 ,由于其大多难以再次手术切

    64 Labeled Immunoassays & Clin Med , March 2005 ,Vol . 12 ,No. 1除 , 同时对多数化疗药物耐药的特性 ,临床治疗十

    分棘手,成为大肠癌的主要死亡原因。而生物治疗

    尤其是靶向治疗 ,由于其对特异性靶标的高亲和

    性 ,可以提高患者对治疗的反应 ,同时又能对放化

    疗起增敏作用 ,降低其对化疗药物的耐药性。

    对于大肠癌的靶向治疗主要是通过对肿瘤血

    管或者肿瘤细胞表面在信号转导起主要作用的受

    体酪氨酸激酶系统( PTK)的受体、 配体及其下游

    级联反应的酶的阻断作用而实现的。目前的研究

    主要集中在作用于肿瘤血管的靶向治疗 ,作用于肿

    瘤细胞表面 EGFR 的靶向治疗 , 以及作用于 PTK

    系统级联反应的酶系统的靶向治疗。

    1 作用于肿瘤血管的靶向治疗

    目前对于肿瘤血管的研究成为一个新的热点。

    肿瘤血管有 3 个要素使之成为开发抗癌药物较好

    的靶标: (1)肿瘤血管和正常血管相比 ,内皮细胞处

    于高度生长状态。(2)肿瘤血管内皮细胞和正常血

    管一样,基因组稳定 ,不易产生抗药性。(3)各种肿

    瘤细胞的差异极大,但是肿瘤血管细胞因为是正常

    的内皮细胞 ,差异较小 ,同一种药物就有可能对不

    同的肿瘤有疗效 ,因此抗肿瘤血管的研究成为目前

    生物医学的主攻方向之一[2 ]。对于肿瘤血管的研

    究发现,肿瘤血管内皮细胞的持续生长状态源于血

    管生成促进因子和生成抑制因子之间的失平衡 ,因

    此调节血管生成因子之间的平衡成为血管靶向研

    究的重点。抗肿瘤血管的主要靶点有血管内皮生

    长因子(VEGF) / VEGFR、 EGFR、 PDGFR 和 FG2

    FR等[3 ]。目前最有前景的一个药物就是单抗 be2

    vacizumab (avastin) ,其他一些小分子药物也在研

    究中。

    Avastin是作用于 VEGF 的人源化单抗。它

    通过和 VEGF 特异性结合 ,来阻断 VEGFR 的过

    度活化,从而抑制肿瘤区域血管的形成 ,使之无法

    在体内播散 ,令化疗药物能够在肿瘤区域发挥有效

    作用。大量的临床研究证明 ,Avastin 单药治疗转

    移性结直肠癌无明显疗效 ,而联合化疗药物对于晚

    期转移性结直肠癌的生存期有明显的改善作用。

    Ⅰ 期临床试验显示该药物耐受性良好 ,其主要不良

    反应是高血压 ,但可以用药物控制 ,另外约 1. 5 %

    的患者发生肠穿孔。Ⅱ期临床研究显示 ,avastin

    联合 52Fu + CF 治疗转移性大肠癌明显提高有效

    率、 无进展生存时间和总的生存时间[4 ]。一项 813

    例以前未治疗的转移性结直肠癌患者应用 avastin

    + IFL (CPT211 + 52Fu + CF)方案和 IFL + 安慰剂

    方案的 Ⅲ期临床研究发现 ,avastin + IFL 方案较

    IFL + 安慰剂方案 ,中位生存时间提高 4. 7 个月

    (20. 3 月: 15. 6 月) ,同时无进展生存时间(10. 6

    月:6. 2 月) 、 有效率(44. 8 %:34. 8 %)均有提高[ 5 ] ......