胃癌的基础与临床

    樊代明 张学庸 陈希陶 牟震先 胡家露 周绍娟 丁杰 吴开春

    西安第四军医大学西京医院全军消化病研究所 710032

    摘 要

    本文简要回顾作者从事胃癌研究 25 年来的经历，其中包括胃癌发病机制的探索，诊断及治疗的基

    础研究及临床应用。有少许成功的经验，更有诸多失败的教训。25 年前遇到的难题至今仍是难题，决非

    旧调重谈，回顾过去想使自己将来聪明一点，顺利一点。因为胃癌的研究对作者来说是一条漫长、充满

    艰辛、但又难舍难分的路。

    关键词：胃癌 发病机理 诊断 治疗

    胃癌是我国最常见的恶性肿瘤。据统计，大约每 2-3 分钟就有一名中国人死于胃癌。欧美等西方

    发达国家胃癌发病率很低，对胃癌的研究不十分重视。因此，研究胃癌成了中国医务人员义不容辞的责

    任。

    目前对胃癌的病因尚不清楚，不能针对病因进行治疗，故早期诊断成为改善患者预后的关键。但

    是，绝大多数早期胃癌患者几乎都无特异表现，求医时往往已届晚期。日本采用 X 线钡餐和胃镜下的现

    场普查，使早期胃癌诊断率明显上升，但每查出一个早期胃癌几乎平均要耗资 1万美元，这样作不适于

    我国国情。从 1978 年起，我们选择胃癌为研究方向，前后经过 9 个三年计划(Three year plan TYP) ，走出了一条具有中国特色的胃癌研究之路，本文对此作简要回顾。

    第一个 TYP(1978-1989)胃癌的癌前病变是什么？

    文革后的 1978 年，本所召进了第一批硕士研究生，同时选择胃癌为科研方向，从此开始了胃癌研

    究的长征。那时条件很差，我们采用病理组织学、粘液组织化学等研究技术，并结合临床，观察胃癌的

    组织发生发展及其演变。我们观察到，多数胃癌也同其他一些上皮肿瘤一样，遵循一种规律发生并发展，即从正常粘膜→癌前病变→早期胃癌→中晚期胃癌→广泛转移的规律。其中癌症从早期发展至中晚期是

    一个很快的过程，加之早期肿瘤几乎无特异症状，故要抓住癌肿处于早期这个短暂良机将其诊断出来是

    相当困难的。相比之下，我们发现癌前病变则是一种演变时间长，且可逆转的病变。如能重视癌前病变，对其进行密切监视，对发生恶变者进行及时手术治疗，便可防患于未然，从根本上改善患者的预后。当

    时临床上一般把经久不愈的胃溃疡、胃息肉以及一部分慢性萎缩性胃炎等视为癌前病变。但在临床上这

    类病变从群体上看并不少见，真正发生癌变的是少数，究竟哪一部分更易发生癌变这在当时还难以确定。

    我们通过粘液组织化学方法发现，胃粘膜肠上皮化生和不典型增生这两种病变与胃癌在胃上皮组织中的

    空间分布十分一致。因此，我们当时得出的初步结论，在上述癌前病变中，凡伴有肠上皮化生和不典型

    增生者应视为高危性癌前病变。 第二个 TYP(1981-1983)癌前病变癌变时有特殊生物学标志吗？

    虽然我们在第一个TYP中发现，伴有肠上皮化生及不典型增生的癌前病变癌变的可能性大，但临床

    上这种病变并不罕见，其中哪些癌变倾向更大难以知道。当时我们设想，既然癌前病变要向癌的方向发

    展，尽管在形态结构上还不是癌的表现，但在生物学上，可能会出现肿瘤抗原的表达，相比之下有肿瘤

    抗原表达者似乎癌变倾向更大。但是当时国内尚无自己发现的肿瘤抗原，所以我们引进了国际上一些重

    要肿瘤抗原的检测试剂，如当时的CEA、CA19-9及后来的CA50、CA125、CA153、Lew

    x

    、Lew

    y

    、T及Tn等十

    余种肿瘤抗原，分别对胃癌组织及血清进行检测，结果发现这些抗原对胃癌及癌前病变的诊断价值不大，有的在胃癌组织根本就无这类抗原，有的对癌组织的特异性不强，在正常组织中也有高度表达，而且检

    测胃癌患者血清中的这些抗原，阳性率多不超过 40%，假阴率太高，漏诊人数太多。所以我们认为，必

    须自己动手，从胃癌细胞中找寻对胃癌具有诊断价值的肿瘤抗原。

    第三个 TYP(1984-1986)自己寻找胃癌抗原

    寻找新的在组织学、细胞学特别是在血清学上对胃癌有诊断价值的胃癌抗原，的确决非易事。近

    几十年来学术界用不同方法一直在为此奋斗，但几乎没人成功。主要困难是胃癌细胞在抗原表达上存在

    显著的异质性，即不同人的胃癌，或同一胃癌灶的不同癌细胞群体，抗原表达的差异十分显著。因此，通常一种方法只对少数一部分胃癌有效，带来很多的假阴性，即“是癌查不出来”。其次，胃癌细胞中

    绝大多数抗原是正常细胞成份，只有极少数抗原成份对肿瘤具有特异性或相对特异性，这样很容易引起

    假阳性结果，即“查出来的不是癌”。胃癌细胞上抗原少寻找起来也很困难，真是尤如大海捞针，但是

    大海捞针也得捞，因为我们别无选择。从 1984 年起我们对传统的免疫学技术进行大胆改进，自己设计

    了新的免疫方法，分别用以克服抗原表达的异质性及抗原淘选困难的问题，以减少检测方法的假阳性及

    假阴性。然后用淋巴细胞杂交技术建立了 28561 个杂交瘤，从中先后通过五级精选，筛选出 12 种单克

    隆抗体 MG 系列，并由此在胃癌细胞膜上发现了一组新的胃癌抗原，命名为 MGAgs，为前人未报导过。这

    些抗原多数为糖蛋白，少数为糖脂，对胃癌组织的特异性高，在正常组织几无表达，但在胃癌组织中表

    达很强，联合应用免疫组化染色发现，组织学上的阳性率达到 90%以上。MGAgs 的发现为我们其后的工

    作奠定了良好基础。

    第四个TYP(1987-1989) ，MGAgs 对胃癌临床诊断有否价值？

    MGAgs 作为一种新的肿瘤抗原，从临床角度评价，主要看其对临床诊断乃至治疗是否有意义。从

    1987 年开始，我们与国内数十家医院及科研单位协作，在组织学、细胞学、血清学等各个方面，采用不

    同的研究方法， 对 MGAgs在胃癌临床诊断中的价值进行了全面评价， 共同发现其具有如下临床应用价值：

    1.可以辅助病理医师对疑难病例作出鉴别诊断，比如用于鉴别在形态学上与某些正常组织结构酷似，故

    难以区别的癌细胞(如印戒细胞癌、泡沫细胞及毛细血管的区别等)，用于鉴别形态学结构相似但组织

    来源不同、治疗方法迥异的两类癌细胞(如未分化上皮癌与恶性淋巴瘤)，还可用于淋巴结中隐源性转

    移癌细胞器官来源的追寻等。2.筛选及监视高危性癌前病变，通过免疫染色，可以发现 MGAgs 表达阳性

    的癌前病变，对其进行密切随访可以发现早期胃癌。3.用免疫荧光技术检查细胞膜上的 MGAgs，可以提

    高胸腹水及其他体液中癌细胞的检出率。 4.可用作放射免疫显象， 单抗用同位素标记后经静脉注入人体，与带有 MGAgs 的癌细胞结合，经γ照相，可在活体发现胃癌的原发灶及转移灶。5.抗体用同位素标记，制成 IRMA 试剂盒，检测患者血中的 MGAgs，可用于胃癌的血清学诊断，胃癌检出阳性率达 55%，比目

    前国际上应用的同类方法高出近 15个百分点。上述研究获国家科技进步二等奖。

    第五个 TYP(1990-1992)胃癌生物治疗的分子基础是什么？

    晚期胃癌用传统的疗法如手术化疗等疗效不佳，生物治疗虽有前景，但其发展因受当时对“宿主对

    肿瘤细胞生物学应答”，“癌细胞内究竟发生了哪些分子事件”，“这些分子事件中的相互关系”等问题认

    识的限制，其临床结果远不如人们期望的那样理想。我们以胃癌组织，胃癌细胞系，癌前病变组织及正

    常胃粘膜为研究对象，采用分子生物学、分子病理学、分子免疫学等先进技术，对涉及人类肿瘤众多的

    分子或基因进行了广泛的研究，先后观察了七类(肿瘤相关抗原、免疫相关分子、癌基因与抑制基因、细胞因子、细胞毒性分子，细胞增殖分子)共 30 多个分子或基因对胃癌生物学行为的作用和影响，着

    重探索了各种分子与分子间，基因与基因间，分子与基因间对胃癌生物学行为产生影响的内在联系 ......