从“三英会”到“八重奏”2型糖尿病治疗新模式 第68届ADA Banting奖获奖者DeFronzo教授演说摘要
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Ralph DeFronzo教授
在第68届美国糖尿病学会(ADA)年会上,ADA将2008年度最高科学奖项——Banting奖授予美国得克萨斯大学健康科学中心Ralph DeFronzo教授。DeFronzo教授根据其30年糖尿病病理生理领域的研究结果,提出联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物(TZD)及人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物早期治疗2型糖尿病的新方案。
糖尿病认识的过去时和现在时
过去时之“三英会”
早期的认识是,2型糖尿病主要是由于三个重要器官组织的作用所致:第一,胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷。第二,肌肉组织葡萄糖摄取减少。第三,肝糖输出增加。基础肝糖输出与空腹血糖密切相关,而且是决定疾病严重程度的关键。此“三英会”造成高糖血症和糖尿病。
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现在时之“八重奏”
除上述“三英”外,目前发现更多的组织器官及因素参与了糖尿病的病理生理过程。这些因素包括:
第四,脂代谢紊乱。脂质输注可致胰岛素调节的葡萄糖处置能力下降。胰岛素受体和胰岛素受体底物(IRS)酪氨酸磷酸化,结合IRS-1的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性以及Akt丝氨酸磷酸化均受损。在健康非肥胖个体中,FFA增多时葡萄糖处置能力及胰岛素信号增强。2型糖尿病患者FFA代谢紊乱、脂解加速。过多的FFA通过降低胰岛素对肌肉的作用,同时升高基础肝糖原异生,使胰岛素抑制肝糖原产生功能受损,对葡萄糖代谢造成损伤。FFA的代谢产物——细胞质长链脂肪酰基辅酶A(LCFA-CoA)在肝脏及肌肉中也可起到损伤胰岛素的作用。
第五,肠促胰岛素效应减弱。肠促胰岛素包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)。2型糖尿病患者GLP-1缺乏,GIP水平升高,且对GIP的胰岛素刺激作用发生抵抗。
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第六,2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平升高。
第七,肾脏对葡萄糖的处理失调。2型糖尿病患者肾近曲小管细胞钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT2)mRNA及蛋白水平升高,可增加肾脏对葡萄糖的重吸收能力。
第八,神经递质功能紊乱。葡萄糖摄取后室旁核和腹正中核两个区域被持续抑制,肥胖者达到最大抑制反应的时间明显延长。
糖尿病治疗的思考与创新
治疗新思路
从“三英会”到“八重奏”,DeFronzo教授认为,2型糖尿病治疗方案的选择应该基于已知的病因,而不是简单地降低糖化血红蛋白(HbA1c),需要多种药物联合治疗以纠正多种病理生理缺陷,并且必须在糖尿病自然史的更早阶段开始治疗,以阻止β细胞进行性衰竭。
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DeFronzo教授指出,治疗糖尿病必须包括对糖耐量受损(IGT)和空腹血糖受损(IFG)的干预治疗,并且要考虑去除导致胰岛功能损伤的因素。他强调,糖尿病患者胰岛功能衰竭的发生远早于以往人们的估计;胰岛功能受损程度在IGT和IFG者中分别达80%和50%以上。
导致胰岛功能衰竭的因素包括:①遗传因素:例如已证实TCF7L2与胰岛功能损失密切相关,TCF7L2基因变异者发生2型糖尿病的危险增加5倍,尤其是携带TT基因型者,人类胰岛TCF7L2过表达还可减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌,造成对GLP-1的反应下降;②胰岛素抵抗;③脂毒性:长期慢性的高游离脂肪酸(FFA)可造成胰岛素分泌能力下降;④糖毒性;⑤胰沉淀素过度沉积;⑥内源性促胰岛素分泌功能失调;⑦年龄等。
“三联”新疗法
DeFronzo教授因此提出联合应用二甲双胍+TZD+GLP-1类似物早期治疗2型糖尿病的新模式。近年来的临床研究证实:二甲双胍可增加肌肉葡萄糖摄取及利用,并降低肝糖异生;TZD可阻止IGT向2型糖尿病进展,增强胰岛素敏感性。GLP-1类似物(exenatide)改善血糖的机制是增加胰岛素分泌,减少肝糖输出,抑制肠道葡萄糖的吸收,还可显著改善C肽的分泌。因此,该模式的优势在于:保护β细胞,少有低血糖发生,无体重增长,血糖可长期维持在正常范围。, http://www.100md.com