索拉非尼(多吉美)治疗原发性肝细胞癌最新进展
编者按 在今年的ASCO年会上,关于肝癌治疗最引人注目的是来自索拉非尼SHARP研究的两项亚组分析,以及一项在亚太地区晚期肝细胞癌(HCC)患者中进行的索拉非尼临床研究(Oriental研究)。以下就上述两项研究的报告内容介绍如下。
● 2007年10月30日,欧洲批准索拉非尼用于治疗HCC
● 2007年11月19日,美国FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的HCC
● 2008年NCCN指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的标准治疗
● 中国SFDA将于近期批准索拉非尼用于HCC治疗
SHARP研究背景介绍
SHARP研究是在欧美国家进行的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究,共纳入602例患者,按1:1比例随机分为索拉非尼400 mg,bid组(n=299)或安慰剂组(n=303)。患者分层:大血管侵润(MVI)(门静脉)和(或)肝外转移(EHS),ECOG PS以及地域。研究结果显示,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总生存期(OS)(10.7个月对7.9个月,HR:0.69,P<0.001)及至疾病进展时间(TTP)(5.5个月对2.8个月,HR:0.58,P<0.001)。SHARP研究结果于2007年美国ASCO年会上正式发布,在本届年会上发布了其亚组分析结果。
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SHARP研究亚组分析
1. 索拉非尼治疗不同ECOG PS的晚期HCC患者:疗效与安全性观察
SHARP研究结果已经证实了索拉非尼治疗晚期HCC的疗效和安全性。J-L Raoul等进行的这项亚组分析旨在明确HCC患者的东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)对索拉非尼疗效和耐受性的影响。
SHARP研究中,索拉非尼组ECOG PS 0分和1~2分的患者分别为161例和138例,安慰剂组分别为164例和139例。两组患者的基线特征具有可比性。
根据ECOG PS分层后的疗效结果(RECIST)显示,索拉非尼对于ECOG PS 0分和1~2分的HCC患者均显示出治疗优势,两组相对于安慰剂的疾病控制率(DCR)分别为:46.6%对36.0%和39.9%对26.6%。无论在ECOG PS 0分还是1~2分患者中,与安慰剂相比索拉非尼均可显著延长患者的OS:13.3个月对8.8个月(ECOG PS 0),8.9个月对5.6个月(ECOG PS 1~2)。同样,接受索拉非尼治疗患者的TTP在两组中也均比安慰剂更具优势。此外,索拉非尼在ECOG PS 0分和1~2分患者中,任何级别和3~4级不良事件(AE)发生率相似,但PS 1~2分患者的药物相关严重不良事件(SAE)发生率似乎略高于PS 0分患者(17.5%对10%)。
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总之,无论患者的基线ECOG PS状况,索拉非尼均可显著改善晚期HCC患者的OS和TTP。发生率≥10%的药物相关AE主要包括腹泻、手足皮肤反应(HFSR)以及皮疹或脱屑,多为轻到中度。亚组分析表明,索拉非尼的疗效与安全性结果与SHARP研究总人群结果一致;该研究结果确认了索拉非尼在广泛HCC患者中的获益性。
2. 索拉非尼治疗是否伴有MVI和(或)EHS的晚期HCC:疗效与安全性观察
MVI作为HCC分期系统的一项指标,与术后无进展生存率和总生存率密切相关。在接受系统治疗的晚期HCC患者中,有关MVI对治疗结果影响的研究资料还非常有限。Morris Sherman等对SHARP研究进行了亚组分析,对是否伴有MVI和(或)EHS的晚期HCC患者分别进行了索拉非尼疗效和安全性评价。
结果显示,在299例接受索拉非尼400 mg bid治疗的患者中,有和无MVI/EHS的患者分别为209例和90例;在303例接受安慰剂的患者中,有和无MVI/EHS的患者分别为212例和91例。在伴有MVI/EHS的患者中(图1),索拉非尼与安慰剂组的中位OS分别为8.9个月和6.7个月(HR: 0.77, 95% CI: 0.60~0.99),TTP分别为9.6个月和4.3个月(HR:0.40,95% CI:0.23~0.70);在无MVI/EHS的患者中,两组OS分别为14.5个月和10.2个月(HR:0.52,95% CI:0.32~0.85),TTP分别为4.1个月和2.7个月(HR:0.64,95% CI:0.48~0.84)。根据MVI/EHS分层的疗效(RECIST)结果显示,索拉非尼组中无MVI和(或)EHS患者的DCR高于有MVI和(或)EHS的患者(48.9%对41.2%),安慰剂组中无或有MVI和(或)EHS患者的DCR分别为40.7%和27.8%。安全性方面,索拉非尼组有和无MVI和(或)EHS患者药物相关SAE的发生率分别为13.0%和14.6%,安慰剂组分别为8.5%和11.1%。
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该亚组分析结果表明,无论晚期HCC患者是否存在MVI和(或)EHS,索拉非尼都可延长患者的OS。但是,无MVI和EHS患者的HR更低,提示较早期的HCC患者可能通过索拉非尼治疗更多获益,该结论尚待进一步研究证实。无论患者基线时是否存在MVI或EHS,索拉非尼均可被很好地耐受;发生率≥10%的药物相关AE主要包括腹泻、HFSR和疲劳。
综上所述,SHARP研究亚组分析证实,无论患者ECOG PS评分高低,无论患者是否存在MVI和(或)EHS,索拉非尼相比安慰剂均显示出优越的临床益处。
Oriental研究
本次大会上治疗晚期HCC的另一研究亮点是Oriental研究。尽管SHARP研究已经证实了索拉非尼在西方HCC患者中的有效性与安全性,但亚太地区HCC发病机制和治疗理念与西方国家的差异,促使研究者进一步研究索拉非尼在该区域人群中的疗效。
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Cheng A等在亚太地区(包括中国大陆、中国台湾和韩国)进行了一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(Oriental研究),旨在评估索拉非尼在亚太晚期HCC患者中的疗效与安全性。
研究共纳入226例晚期HCC患者,纳入标准为:Child-Pugh肝功能A级,ECOG PS 0~2分,既往未接受过系统治疗,并对患者按MVI和(或)EHS、ECOG PS和地域进行分层。患者按2:1比例随机分入索拉非尼400 mg bid持续治疗组(n=150)和安慰剂组(n=76)。研究终点为OS、至症状进展时间(TTSP)、TTP和安全性。
结果显示,两组患者的基线特征具有可比性。索拉非尼组患者的OS为6.5个月,相比安慰剂组4.2个月有显著延长(HR:0.68,P=0.014);索拉非尼组患者的TTP较安慰剂组显著延长1倍,分别为2.8个月和1.4个月,(HR:0.57,P<0.001)(图2);两组的TTSP相似,分别为3.5个月和3.4个月。根据RECIST评估,索拉非尼组和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为3%和1%,DCR分别为35%和16%。两组治疗相关SAE发生率分别为48%和45%,药物相关SAE分别为9%和1%。
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上述结果显示,索拉非尼可以显著延长亚太地区晚期HCC患者的OS和TTP,而且所有亚组患者均显示具有生存获益;索拉非尼不良反应多为轻、中度,耐受性良好。尽管Oriental研究入组患者比SHARP研究患者的肿瘤分期更晚,但索拉非尼在OS、TTP、PFS方面显示的风险比优势与SHARP研究结果相似,表明两项独立研究所观察到的结果高度一致。Oriental研究表明,不同种族和不同地域的HCC患者接受索拉非尼治疗均显示临床获益;索拉非尼是延长HCC患者总生存期的第一个系统治疗药物,也是HCC患者系统治疗的新标准。
图1 SHARP研究亚组分析:有或没有大血管侵润/肝外转移(MVI/EHS)患者的OS比较
图2 Oriental研究:索拉非尼显著延长亚太地区晚期HCC患者的OS和TTP, 百拇医药
● 2007年10月30日,欧洲批准索拉非尼用于治疗HCC
● 2007年11月19日,美国FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的HCC
● 2008年NCCN指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的标准治疗
● 中国SFDA将于近期批准索拉非尼用于HCC治疗
SHARP研究背景介绍
SHARP研究是在欧美国家进行的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究,共纳入602例患者,按1:1比例随机分为索拉非尼400 mg,bid组(n=299)或安慰剂组(n=303)。患者分层:大血管侵润(MVI)(门静脉)和(或)肝外转移(EHS),ECOG PS以及地域。研究结果显示,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总生存期(OS)(10.7个月对7.9个月,HR:0.69,P<0.001)及至疾病进展时间(TTP)(5.5个月对2.8个月,HR:0.58,P<0.001)。SHARP研究结果于2007年美国ASCO年会上正式发布,在本届年会上发布了其亚组分析结果。
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SHARP研究亚组分析
1. 索拉非尼治疗不同ECOG PS的晚期HCC患者:疗效与安全性观察
SHARP研究结果已经证实了索拉非尼治疗晚期HCC的疗效和安全性。J-L Raoul等进行的这项亚组分析旨在明确HCC患者的东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)对索拉非尼疗效和耐受性的影响。
SHARP研究中,索拉非尼组ECOG PS 0分和1~2分的患者分别为161例和138例,安慰剂组分别为164例和139例。两组患者的基线特征具有可比性。
根据ECOG PS分层后的疗效结果(RECIST)显示,索拉非尼对于ECOG PS 0分和1~2分的HCC患者均显示出治疗优势,两组相对于安慰剂的疾病控制率(DCR)分别为:46.6%对36.0%和39.9%对26.6%。无论在ECOG PS 0分还是1~2分患者中,与安慰剂相比索拉非尼均可显著延长患者的OS:13.3个月对8.8个月(ECOG PS 0),8.9个月对5.6个月(ECOG PS 1~2)。同样,接受索拉非尼治疗患者的TTP在两组中也均比安慰剂更具优势。此外,索拉非尼在ECOG PS 0分和1~2分患者中,任何级别和3~4级不良事件(AE)发生率相似,但PS 1~2分患者的药物相关严重不良事件(SAE)发生率似乎略高于PS 0分患者(17.5%对10%)。
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总之,无论患者的基线ECOG PS状况,索拉非尼均可显著改善晚期HCC患者的OS和TTP。发生率≥10%的药物相关AE主要包括腹泻、手足皮肤反应(HFSR)以及皮疹或脱屑,多为轻到中度。亚组分析表明,索拉非尼的疗效与安全性结果与SHARP研究总人群结果一致;该研究结果确认了索拉非尼在广泛HCC患者中的获益性。
2. 索拉非尼治疗是否伴有MVI和(或)EHS的晚期HCC:疗效与安全性观察
MVI作为HCC分期系统的一项指标,与术后无进展生存率和总生存率密切相关。在接受系统治疗的晚期HCC患者中,有关MVI对治疗结果影响的研究资料还非常有限。Morris Sherman等对SHARP研究进行了亚组分析,对是否伴有MVI和(或)EHS的晚期HCC患者分别进行了索拉非尼疗效和安全性评价。
结果显示,在299例接受索拉非尼400 mg bid治疗的患者中,有和无MVI/EHS的患者分别为209例和90例;在303例接受安慰剂的患者中,有和无MVI/EHS的患者分别为212例和91例。在伴有MVI/EHS的患者中(图1),索拉非尼与安慰剂组的中位OS分别为8.9个月和6.7个月(HR: 0.77, 95% CI: 0.60~0.99),TTP分别为9.6个月和4.3个月(HR:0.40,95% CI:0.23~0.70);在无MVI/EHS的患者中,两组OS分别为14.5个月和10.2个月(HR:0.52,95% CI:0.32~0.85),TTP分别为4.1个月和2.7个月(HR:0.64,95% CI:0.48~0.84)。根据MVI/EHS分层的疗效(RECIST)结果显示,索拉非尼组中无MVI和(或)EHS患者的DCR高于有MVI和(或)EHS的患者(48.9%对41.2%),安慰剂组中无或有MVI和(或)EHS患者的DCR分别为40.7%和27.8%。安全性方面,索拉非尼组有和无MVI和(或)EHS患者药物相关SAE的发生率分别为13.0%和14.6%,安慰剂组分别为8.5%和11.1%。
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该亚组分析结果表明,无论晚期HCC患者是否存在MVI和(或)EHS,索拉非尼都可延长患者的OS。但是,无MVI和EHS患者的HR更低,提示较早期的HCC患者可能通过索拉非尼治疗更多获益,该结论尚待进一步研究证实。无论患者基线时是否存在MVI或EHS,索拉非尼均可被很好地耐受;发生率≥10%的药物相关AE主要包括腹泻、HFSR和疲劳。
综上所述,SHARP研究亚组分析证实,无论患者ECOG PS评分高低,无论患者是否存在MVI和(或)EHS,索拉非尼相比安慰剂均显示出优越的临床益处。
Oriental研究
本次大会上治疗晚期HCC的另一研究亮点是Oriental研究。尽管SHARP研究已经证实了索拉非尼在西方HCC患者中的有效性与安全性,但亚太地区HCC发病机制和治疗理念与西方国家的差异,促使研究者进一步研究索拉非尼在该区域人群中的疗效。
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Cheng A等在亚太地区(包括中国大陆、中国台湾和韩国)进行了一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(Oriental研究),旨在评估索拉非尼在亚太晚期HCC患者中的疗效与安全性。
研究共纳入226例晚期HCC患者,纳入标准为:Child-Pugh肝功能A级,ECOG PS 0~2分,既往未接受过系统治疗,并对患者按MVI和(或)EHS、ECOG PS和地域进行分层。患者按2:1比例随机分入索拉非尼400 mg bid持续治疗组(n=150)和安慰剂组(n=76)。研究终点为OS、至症状进展时间(TTSP)、TTP和安全性。
结果显示,两组患者的基线特征具有可比性。索拉非尼组患者的OS为6.5个月,相比安慰剂组4.2个月有显著延长(HR:0.68,P=0.014);索拉非尼组患者的TTP较安慰剂组显著延长1倍,分别为2.8个月和1.4个月,(HR:0.57,P<0.001)(图2);两组的TTSP相似,分别为3.5个月和3.4个月。根据RECIST评估,索拉非尼组和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为3%和1%,DCR分别为35%和16%。两组治疗相关SAE发生率分别为48%和45%,药物相关SAE分别为9%和1%。
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上述结果显示,索拉非尼可以显著延长亚太地区晚期HCC患者的OS和TTP,而且所有亚组患者均显示具有生存获益;索拉非尼不良反应多为轻、中度,耐受性良好。尽管Oriental研究入组患者比SHARP研究患者的肿瘤分期更晚,但索拉非尼在OS、TTP、PFS方面显示的风险比优势与SHARP研究结果相似,表明两项独立研究所观察到的结果高度一致。Oriental研究表明,不同种族和不同地域的HCC患者接受索拉非尼治疗均显示临床获益;索拉非尼是延长HCC患者总生存期的第一个系统治疗药物,也是HCC患者系统治疗的新标准。
图1 SHARP研究亚组分析:有或没有大血管侵润/肝外转移(MVI/EHS)患者的OS比较
图2 Oriental研究:索拉非尼显著延长亚太地区晚期HCC患者的OS和TTP, 百拇医药