随着相关研究的深入,非霍奇金淋巴瘤(NHL)的病理分型、分期、治疗方法、疗效及预后评价等诸多方面均有了较大的进展,对提高治愈率有很大的意义。本届ASCO年会上就呈现了诸多关于NHL诊断和治疗的研究进展。值得我们关注的焦点集中在:新的疗效评价标准引入了PET/CT扫描检查;temsirolimus治疗套细胞淋巴瘤效果可见一斑;利妥昔单抗与已有化疗方案联合应用的新研究成果精彩纷呈,新的抗淋巴瘤药物层出不穷;根治Hp可长期缓解胃MALT淋巴瘤,一线自体造血干细胞移植对外周T细胞淋巴瘤显示有效,检测EB病毒可预测T细胞NHL预后,结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤新的分期系统的提出等等。我们不妨来逐一细细品味。
PET在淋巴瘤疗效和预后评价中的应用
弥漫性大B细胞淋巴瘤
目前的研究显示,对于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),在初始治疗后进行PET扫描具有重要的预后意义,但需要核医学家对扫描结果给出阳性或阴性的结论。然而,在临床实践当中,常常会遇到一些不确定的情况,既不能明确是阳性,也不能肯定是阴性。
美国梅奥医院的Thomas等纳入接受了根治性治疗的DLBCL患者,在患者初始治疗结束后3~8周进行PET扫描,对扫描结果和报告进行了分析,结果报告为不确定者也包含在内,希望得出不同扫描结果的预后意义。由三位不清楚患者其他临床信息的放射科肿瘤医师独立对PET扫描结果给出阳性、阴性或不确定的判断,当三位医师意见一致时,对该报告给出相应的结论;当三位医师意见不一致时,则将该报告结果判为不确定。研究者还根据PET扫描结果及国际预后指数(IPI)评分的不同,对无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率进行了分析。
结果显示,共139例患者被纳入评价,中位随访31个月。 21%的患者PET扫描报告为不确定。PET报告阴性和不确定组的3年EFS率分别为80%和61%。PET报告阴性、不确定和阳性组的3年OS率分别为86%、82%和51%(P<0.0001)。
研究者认为,DLBCL治疗后PET扫描报告为不确定的患者,其生存情况与阴性者更为相似。治疗前给予IPI评分可进一步提高预后判断的准确性。
总的来讲,T细胞NHL(TCL)较B细胞淋巴瘤的预后差。PET/CT应用于B细胞淋巴瘤的资料较多,但没有其在TCL诊断中应用的资料。美国M.D. Anderson癌症中心的Cultrera等评价了PET/CT扫描来预测TCL无进展生存期(PFS)的作用。研究者对该中心41例TCL患者的PET/CT扫描结果进行了分析。
患者接受HCVIDD方案(HyperCVAD方案中以脂质体多柔比星代替多柔比星)序贯甲氨蝶呤(MTX)和阿糖胞苷(Ara-C)治疗。患者在诱导化疗前3周、2~4个和6~8个疗程后均接受PET/CT进行评价。患者中位年龄为54岁,85%的患者为Ⅲ/Ⅳ期,仅有6例为Ⅰ/Ⅱ期;60%的患者有结外累及,29%有骨髓累及。所有患者接受了中位4个疗程的治疗,8例患者因扫描或治疗不足被排除。
结果显示,33例可评价的患者中,在2~4个疗程治疗后25例PET/CT为阴性,但其中15例(60%)复发[中位PFS为222天];8例PET/CT为阳性,除1例在6个疗程后完全缓解(CR),其余均发生了疾病进展(中位PFS为92天)。时序检验显示,PET/CT阳性和阴性组之间PFS无显著性差异(P=0.256)。
该研究表明,与B细胞淋巴瘤不同,对于TCL患者,PET/CT也许不是一种预测持续缓解的有效手段,其在TCL疗效评价中的意义仍需进一步评估。
套细胞淋巴瘤诊治进展
在一项开放标签式、随机对照、Ⅲ期临床试验中,Hess等对比了temsirolimus与常规治疗方案在复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)中的作用。入组患者必须接受过包括烷化剂、蒽环类药物及利妥昔单抗(R)在内的2~7线治疗。患者按1: 1: 1的比例随机分三组:temsirolimus 175 mg静脉给药,每周1次连续3周,再给予temsirolimus 75 mg(175/75组)或25 mg(175/25组)每周一次的维持治疗;第三组患者则接受吉西他滨、氟达拉滨、依托泊苷、长春碱或来那度胺等常规单药治疗(IC组)。
结果显示,每组54例,所有患者中位年龄67岁,81%为男性,50%的患者既往接受过3个以上化疗方案的治疗,32%的患者接受过干细胞移植。Temsirolimus 175/75组患者与IC组患者相比,有更高的治疗有效率及更长的无进展生存期,在总生存期方面也有获益趋势。三组患者治疗期间最常见的3/4级毒性反应为血小板减少(59%对52%对36%)、贫血(20%对11%对17%)、中性粒细胞减少(15%对22%对26%)和疲劳(13%对19%对8%)。
该研究提示,与常规治疗相比,temsirolimus 175/75 mg显著提高了复发或难治性MCL患者的治疗有效率,延长了无进展生存期,且毒性可耐受。
弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展
1. R-CHOP方案:强化利妥昔单抗方案疗效更佳
对于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),广泛接受的标准治疗为6~8个疗程的CHOP联合利妥昔单抗(R),即R-CHOP方案。然而,对于R应用的最佳剂量和疗程数仍然不是十分明确。Reiser等进行的一项药代动力学研究显示,应用R-CHOP方案进行治疗,直到第5个疗程才达到R血药浓度平台。
德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)研究组的DSHNHL-R-CHOP-14研究通过增加R的应用次数,希望更早地达到较高的R血药浓度。在该研究中,100例CD20阳性的老年DLBCL患者接受6个疗程双周CHOP联合12次R方案治疗,以RICOVER-60研究中接受了6个疗程双周CHOP联合8次R方案治疗的306例患者作为对照组。
结果显示,与对照组相比,研究组在化疗第一天就获得了R的血药浓度平台,并在整个治疗过程中维持着较高的药物浓度。尽管研究组患者有着更多的不良预后因素,但完全缓解(CR)率较对照组高(83%对78%),治疗时进展发生率较对照组低(5%对7%)。生存分析发现,无事件生存(EFS)和总生存(OS)两组之间无差异,但在国际预后指数(IPI)为3~5的高危患者中,研究组和对照组的CR率(81%对68%)和1年EFS率(74%对65%)均有显著差异。
该研究结果提示,强化的R方案提高了患者的R血药浓度,也提高了高危老年DLBCL患者的CR率和EFS率。
2. EPOCH方案:加用利妥昔单抗不增加毒性
既往研究提示,对于HIV相关的淋巴瘤,EPOCH方案具有良好的效果,但当在标准的EPOCH方案基础上加用R时,患者的感染风险显著增加,是否能耐受也值得进一步探讨。
美国Levime等开展了一项多中心随机Ⅱ期临床试验。106例HIV相关B细胞淋巴瘤患者(74%的患者为DLBCL)被分为A、B两组,A组R与EPOCH方案同时使用,B组EPOCH方案治疗结束后给予每周一次的R治疗(序贯)。
结果显示,两组的毒性反应,包括3/4级中性粒细胞减少性发热(16%对15%)、感染(27%对29%)和死亡(10%对7%),均无显著性差异。A、B组的完全缓解/完全缓解不确定率(CR/Cru率)分别为69%和53%,1年无失败生存率(FFS)分别为78%和68%。该研究结果提示,同期使用R与EPOCH方案不但没有增加严重毒性反应发生率,而且使疗效得到了保证。
3. GROC剂量密集型方案:高效低毒的挽救性方案
复发性NHL的治疗一般是在成功挽救性治疗的基础上加自体造血干细胞移植(ASCT)支持下的超大剂量化疗。如何探索一个更加高效低毒的挽救性方案是复发性NHL治疗成功的关键之一。
Cabanillas等设计了GROC方案,以吉西他滨、奥沙利铂和R三药为基础,在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持下,每14天给药一次,剂量为R 375 mg/m2第1天,吉西他滨1250 mg/m2第2天,奥沙利铂100 mg/m2第2天。
入组的37例患者均可进行评价。GROC方案的有效率为81%[CR率和部分缓解(PR)率均为40.5%],2年OS率和无进展生存(PFS)率分别为33%和29%。另一令人振奋的发现是,16例GROC方案患者取得了比先前方案者更长的PFS。最常见的非血液学毒性反应是可逆的转氨酶升高、部分可逆的神经毒性和腹泻。
研究者认为,GROC剂量密集型方案,对具有不良预后因素(例如年龄偏大、难治性淋巴瘤)的患者,是一个有效的挽救方案;其疗效与DHAP、ESHAP、RICE方案相当,且血液学和非血液学毒性较少;是否可作为复发性NHL的一线治疗方案值得进一步探讨。
4. 抗淋巴瘤新药 层出不穷
来那度胺
美国的Czuczman等报告了一项来那度胺治疗侵袭性NHL的国际多中心研究的结果。入组条件为具有≥2 cm的可测量病灶,曾经接受过至少一个方案治疗的复发或难治性侵袭性NHL。入组患者口服来那度胺(25 mg每天一次,第1~21天,每28天为1个疗程),直至疾病进展或不能耐受。
结果显示,共有46例患者可评价疗效,有79例患者可评价安全性。13例患者(28%)治疗有效,10例(22%)疾病稳定。来那度胺的疗效与肿瘤负荷及距离末次R治疗的时间间隔相关。最常见的3/4级毒性反应为中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、贫血、脱水及疲劳。
由此,对于复发或耐药的B细胞侵袭性NHL,来那度胺安全有效。初步数据显示,肿瘤负荷小且距离末次R治疗时间间隔长的患者更可能从治疗中获益。
Temsirolimus
美国芝加哥大学的Smith报告了一项temsirolimus单药治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤(非套细胞)的多中心Ⅱ期临床研究。给药方式为temsirolimus 25 mg静脉给药,每周一次,计划给予8次。由于疾病进展或毒性反应,18例患者接受<2个疗程的治疗。≥2个疗程治疗者的客观有效率为46%(26/56例)。治疗总有效率为35%(26/74例),此外,还有25例疾病稳定。
所有患者的PFS约123天,约60%患者的PFS超过100天,≥2个疗程治疗者中位PFS为156天。治疗有效者中位缓解时间为116天。大部分的非血液学毒性反应为1/2级,有口腔炎、皮疹和代谢异常,但有12例患者因为肺炎、口腔炎、感染或血细胞减少而中断治疗。Temsirolimus的抗淋巴瘤作用值得进一步研究。
MGCD0103
本次大会报告了一项MGCD0103治疗复发或难治性NHL的Ⅱ期开放标签式研究的中期分析结果。MGCD0103起始剂量为110 mg,32例患者入组后起始剂量减为85 mg。
共50例患者接受了治疗,包括33例DLBCL和17例滤泡性淋巴瘤(FL)患者。17例DLBCL患者接受了CT再评价,大多数出现了肿瘤缩小,包括1例CR和3例PR(有效率23.5%),有效者的PFS从168天到>336天不等。5例DLBCL患者疾病稳定,PFS从112天到>336天。10例接受评价的FL患者中,1例获得PR。
所有50例患者接受了安全性评价,85 mg和110 mg组患者分别有16% 和53%出现了3级以上毒性反应。最常见的3级以上毒性反应为疲劳、中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。研究者认为MGCD0103在复发或难治性NHL(DLCBL和FL)中有显著的抗肿瘤活性,其毒性也可控制。
5. 利妥昔单抗须警惕感染危险
早在2004年,美国FDA就提醒R治疗者应注意乙肝病毒感染的情况。最近,FDA又提醒应注意R所致进展性多灶性白质脑病(PML)危险。Carson等报告了一组接受R治疗并发生PML的患者特征。
在51例确认的患者中,2例因HIV感染被排除,14例因PML诊断不能确立而排除。在余下的35例患者中,PML诊断后生存超过1年的仅3例(9%)。9例进行T细胞研究的患者中8例出现CD4/CD8比值失调或严重的T细胞减少,CD4细胞数<100/μl,这说明行R和化疗后引起的细胞免疫失调促进了PML的发生和发展。
6. 八旬以上老年NHL:以蒽环类为基础的化疗可行
美国内布拉斯加州淋巴瘤研究组(NLSG)报告了其治疗249例≥80岁老年NHL的结果,患者中位年龄为83岁, 90%为侵袭性组织学类型, 56%的患者接受≥4个疗程的化疗,90%接受CAPBOP或CNOP/CHOP±R方案化疗,24%接受联合放化疗。30%的患者因早期退出治疗或缺乏随访未进行评价。可评价患者的有效率为86%。
中位随访54个月,5年OS率和PFS率分别为28%和22%,其中206例可评价并完成治疗计划者的5年OS率和PFS率分别为29%和25%。对于完成既定化疗的患者,年龄校正后高IPI评分是治疗失败的独立预测因素,而放疗和≥4个疗程的化疗则可降低治疗失败的风险。以上因素也与死亡独立相关。
该报告认为,以蒽环类为基础的化疗可使相当比例的80岁以上老年患者长期无病生存,但这种较强烈的化疗也使相当一部分患者未能完成既定治疗。
惰性非霍奇金淋巴瘤诊治进展
滤泡性淋巴瘤的生存近年来有显著改善
近来回顾性和前瞻性研究显示,滤泡性淋巴瘤(FL)的生存有所改善。美国斯坦福大学的研究者选取了1333例1960-2003年间接受治疗并随访的初治1级和2级FL患者,分析了这些患者实际和预期生存的情况。根据诊断时间划分为四个时期:1960-1975 年(180例)、1976-1986年(426例)、1987-1996年(470例)、1997-2003年(257例)。按照伯克利死亡率数据库的生存表格进行诊断时间、年龄和性别的配对以计算预期生存。
结果显示,所有1333例患者的中位生存期为13.6年,年龄、性别和分期在不同时期无显著差异。不同时期实际生存的改变均远远超过预期生存的改变,这种差异在女性更加明显。各时期的实际生存均显著差于预期生存(P<0.0001)。
研究者认为,在他们中心治疗的FL患者的生存在1986-2003年间得到了显著改善,预期和实际生存之间的差距正在逐渐缩小。这些数据对制定FL的临床研究策略有很好的指导作用。
根除Hp可使胃MALT淋巴瘤长期缓解
本次大会报告了一项有关胃MALT淋巴瘤(GML)患者根除Hp后残留病灶和继发肿瘤发生情况的长期随访研究结果。研究者纳入120例IE期GML患者,中位随访122个月。组织学检查作为评价缓解的标准,当肉眼观察正常但进一步活检可见淋巴瘤时,诊断为组织学残留病灶(hRD)。
结果显示,根除Hp后,80%(96/120例)的患者获得完全组织学缓解(CR),其中80%(77/96例)的患者获得持续性CR(CCR)。预计平均生存期为147个月。17% (16/96例)的患者在中位随访32个月(范围为3~68个月)时出现hRD,实行观察性等待的策略后,除1例外所有患者均获得第二次CR。值得注意的是,24例患者发生了≥1种继发性肿瘤,包括8例淋巴瘤和21例实体肿瘤,其中有5例获得CCR的患者发生了胃癌。
研究者认为,大多数患者根除Hp后获得了CCR,但要警惕这些患者可能发生继发肿瘤。相当多的CR患者出现hRD、B细胞单克隆和t(11;18)。因此,在保证密切随访的前提下,采取观察性等待的策略似乎是可取的。
T/NK细胞淋巴瘤治疗进展
一线ASCT对PTCL有显著疗效
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组常规化疗效果较差的罕见恶性疾病。清髓性治疗和自体造血干细胞移植(ASCT)在其治疗中的地位尚不明确。Reimer教授等进行了一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验,探索一线ASCT治疗PTCL的疗效。
患者在4~6个疗程CHOP方案后接受DexaBEAM或ESHAP方案诱导治疗及干细胞采集。完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者在清髓性放化疗(超分割的全身放疗及大剂量环磷酰胺化疗)后接受ASCT。共83例患者入组该研究,66%(55/83例)的患者接受了移植,不能接受移植的主要原因为疾病进展。
意向治疗分析(ITT)显示,接受了清髓性治疗患者的总反应率为66%(CR率和PR率分别为56%和8%)。中位随访33个月后,仍有43例患者存活。CR患者的3年总生存(OS)率及无进展生存(PFS)率分别为53%和36%。
研究结果提示,一线ASCT对PTCL有确切疗效,但这还需要随机试验予以证实,也需要进一步改进移植前的治疗以提高移植率。
依托泊苷药代动力学分析
药物的人体代谢存在较大差异,传统的剂量计算方法是按患者体表面积进行的。欧洲成年淋巴瘤研究组(GELA)报告了在同种骨髓移植(ABMT)后接受大剂量BEAM方案(卡莫司汀+阿糖胞苷+依托泊苷+美法仑)化疗的恶性淋巴瘤患者中依托泊苷的药代动力学参数。91例一线治疗或复发患者入组了这项开放式多中心前瞻性研究。BEAM方案包含了依托泊苷100 mg/m2,每天2次,连续4天。
结果显示,依托泊苷清除率(etoCL)的个体差异性为26.3%。所有患者的中位依托泊苷浓度-时间曲线下面积(AUC)为906.5 mg/(L·h),该数值不受治疗阶段的影响。体表面积和etoCL之间无相关性。研究者认为,尽管所有患者均接受根据体表面积计算的相同剂量的依托泊苷,但个体间AUC的差异显著,部分患者的系统浓度超过其他患者的4倍,这对治疗效果和耐受性会产生重要影响。
T-NHL预后可由外周血EBV DNA浓度预测
EB病毒(EBV)与鼻咽癌等多种恶性肿瘤相关,在T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中的检出率较B细胞NHL高,外周血游离EBV DNA浓度与鼻咽癌的诊治和预后可能有密切的关系。
中山大学附属肿瘤医院的林桐榆等进行了一项前瞻性多中心研究,纳入125例 2002-2006年间经病理学证实的T-NHL 患者,通过免疫学方法测定血清EBV抗体VCA-IgA和EA-IgA,实时定量PCR技术检测外周血游离EBV DNA拷贝数,分析各检测指标与患者临床特征、疗效和预后之间的关系。
结果显示,所有患者外周血游离EBV DNA中位浓度为13400 拷贝数/ml,阳性率为39.2%,各亚型淋巴瘤的阳性率之间有显著差异(P<0.001),以结外鼻型NK/T细胞性淋巴瘤为最高(69.4%)。与阴性患者相比,外周血游离EBV DNA阳性者的CR率较低(38.8%对57.0 %,P=0.037),复发率较高(42.1%对18.2%,P=0.045)。随着外周血游离EBV DNA浓度升高,所有患者的5年无病生存(DFS)率和OS率均呈线性下降。所有患者VCA-IgA和EA-IgA阳性率分别为30.6%和1.6%,两者均与患者疗效和预后无显著相关。结果提示,相对于血清EBV抗体,外周血游离EBV DNA浓度更能预测T-NHL预后。
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的新分期系统
虽然目前结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤常规治疗疗效较差,但仍有部分患者可得到治愈。若能在首次治疗前确定高危和低危病例,将有重大临床意义。高危病例常规治疗效果较差,故及早探索适当的治疗可能是提高疗效的关键。低危病例常规治疗已有较满意的效果,不必再承受因提高化疗强度带来的严重毒副反应。在恶性肿瘤中最常用于预测疗效及预后的是分期系统,但目前的Ann Abor分期系统是为霍奇金淋巴瘤而设计的,在NHL中应用已发现有明显的缺陷。
林桐榆等在本次大会上提出了一个针对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的新分期系统,并分析了该系统的预后价值。按照新分期系统,T3/T4被认为有肿瘤局部侵袭。将无淋巴结受累的局限性病变中无局部侵袭和有局部侵袭者分别定义为Ⅰ期和Ⅱ期,将局限性病变伴颈部淋巴结受累者定义为Ⅲ期,有播散病变者均定义为Ⅳ期。
所有患者按Ann Arbor分期系统,Ⅰ~Ⅳ期患者的比例分别为55%、31%、3%和11%,而根据新的分期系统,则分别为29%、26%、32%和13%。与Ann Arbor系统相比,新的分期系统能更均衡地将患者分入各期。新分期Ⅰ~Ⅳ期患者的5年生存率分别为67%、45%、32%和11%,该生存差异有显著性(P<0.001)。新的分期系统能较准确地预测结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的预后,并可为进一步的分层治疗打下基础,显示出良好的应用前景。
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