肿瘤坏死因子拮抗剂15年——谈英夫利西单抗的安全性
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英夫利西单抗长期使用的安全性
ASSERT试验是IFX治疗AS的注册试验,279例患者完成了为期24周的试验,所有试验数据收集持续2年时间。其后149例来自欧洲的患者加入了IFX治疗AS的延长试验(EASIC试验),包括ASSERT试验在内,整个观察期超过4年。试验共观察到149例感染事件,最常见的是普通感染,有7.8%的患者出现输液反应,未出现与治疗相关的严重不良事件及肿瘤。在另一项长达7年的AS研究中,69例患者完成了前3年的临床观察,其中37例患者又继续完成了后4年临床观察。多数患者在达到临床缓解的同时,未出现严重不良事件。上述试验提示了AS患者长期使用IFX的安全性。
结核(TB)感染仍是收关注的话题之一。在BSR的生物制剂应用注册数据中,共9882例患者接受ETA、IFX和ADA治疗。上述患者中,共29例发生TB感染,其中12例是接受ADA治疗的患者,11例来自IFX治疗组,6例为ETA治疗的患者。29例患者中有16例为肺外TB,其中ETA 组2例,IFX 组7例,ADA组 7例。因此,使用生物制剂的患者,需注意排除TB,尤其需要警惕肺外TB。
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英夫利西单抗在儿童中的安全性
美国学者观察了IFX在幼年特发性关节炎(JIA)中的疗效和安全性。122例多关节病变的JIA患者首先参加了一项为期44周的临床试验,其中78例患者自愿加入总时程为2年的开放延长试验。IFX的使用剂量为3~6 mg/kg,根据病情可上下调整,给药时间为第0、2、6周及随后每8周1次。结果显示,在取得良好疗效的同时,患者的耐受性亦表现良好,主要不良反应为感染、输液反应,未观察到肿瘤、心衰及死亡。
墨西哥学者Burgos-Vargas观察了IFX治疗儿童AS的安全性和疗效。该试验为期52周,共纳入26例患者,其中12例使用IFX,14例使用安慰剂。在12周评估时,IFX组的ACR儿科病例病情改善(ACR-Ped 30、50和70)显著高于对照组,不良反应和安慰剂组无区别。
生物制剂对肝功能的影响
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美国风湿病专家Furst系统地分析了TNF抑制剂对肝功能的影响。该资料来自美国的CORRONA注册数据库,共6861例RA患者完成了22552次随诊。患者被分为长期使用TNF抑制剂治疗组、联合MTX治疗组以及新近使用生物制剂组3组。结果提示,17.6%的患者出现转氨酶升高大于1倍正常值上限(ULN),2.1%的患者出现转氨酶升高大于2倍ULN,无患者出现转氨酶升高大于3倍ULN。而传统DMARD治疗出现转氨酶升高大于1倍和2倍ULN的比例分别为11.4%和23.7%。
生物制剂和肿瘤
生物制剂是否诱发肿瘤发生和复发,一直是有争议的话题。截至2006年,德国的生物制剂患者注册系统RABBIT数据库中,共有3445例患者和1836例对照者,其中118例患者在治疗前患有肿瘤。这118例患者中有25例接受ETA治疗,6例接受IFX治疗,9接受阿那白滞素治疗,23接受ADA治疗,55例接受传统DMARD治疗。44%的患者肿瘤病史在5年以上,46%在5年以内。随诊2.5年中,共6例患者肿瘤复发,3例患者出现肿瘤播散。与传统DMARD治疗组相比,上述肿瘤复发情况没有加重。此外,他们还分析了RABBIT数据库中实体瘤发生情况,排除有肿瘤病史的患者,共5000例患者接受了为期3个月到6年的随诊,共69例患者出现实体瘤。病例对照分析提示,使用生物制剂者出现实体瘤的几率和传统的DMARD无差异。
总之,生物制剂作为一类新的药物,在给临床治疗带来重大突破的同时,也需注意其安全性问题。从目前的临床应用经验来看,其益处显著大于风险,未出现超越传统DMARD的不良反应。目前,已有超过150万例患者应用IFX、ETA和ADA等药物,其中IFX的使用者在2007年已超过100万,这也从侧面反应了生物制剂广泛的应用前景和可靠的安全性。
唐福林教授(右)在会场, http://www.100md.com