第十六章药物动力学.doc
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参见附件(54kb)。
第十六章 药物动力学第一节 概 述
一、药物动力学研究的内容
药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。它采用动力学的基本原理和数学的处理方法，结合机体的具体情况，推测药量与时间的关系，并求算相应的动力学参数。对于指导新药设计、优化给药方案、改进剂型、提供高效、速效、缓释、低毒、低副作用的制剂发挥更到作用。
二、药物浓度与药理作用
由于大多数药物的血药浓度与药理作用时间呈平行关系，所以研究血药浓度的变化规律，对了解药理作用强度的变化极为重要，是药物动力学研究的中心问题。
三、几个重要的基本概念
(一)隔室模型
药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄过程。为了定量地研究这些过程的变化，需建立数学模型，称其为动力学模型，而隔室模型是最常用的模型。
1.单隔室模型
单室模型是把机体视为由一个单元组成，即药物进入体循环后迅速地分布于可分布到的组织，器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学的均一状态。
2.二隔室模型
双室模型把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系称为双室模型，其中一个称为中央室，由血液和血流丰富的组织，器官组成(心、肺、肝、肾等)，药物在中央室迅速达到分布平衡，另一室为周边室，由血液供应不丰富的组织、器官及组成(肌肉、皮肤等)，药物在周边室分布较慢。
3.此外还有多室模型。
(二)消除速度常数
消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排泄，大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数k称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数，如分-1、小时-1或天-1等，k值的大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。药物的消除速度常数等于各排泄和代谢速度常数之和。
(三)生物半衰期
1.t1/2为体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，t1/2与K的关系t1/2=0.693/k
2.通常药物的生物半衰期t1/2是不变的，(因为一定药物在体内K值是不变的)，不同的药物有不同的生物半衰期。药物的半衰期除与本身的结构性质有关外，还与机体消除器官的功能有关。
3.药物的半衰期发生变化表明消除器官的功能有变化
4.依据半衰期的长短可将药物分为：
t1/2<1h极短半衰期药物
t1/2于1～4h称短半衰期药物
t1/2于4～81h称中等半衰期药物
t1/2于8～24称长半衰期药物
t1/2>24h称极长半衰期药物
(四)清除率
1.清除率是指机体或机体的某些消除器官、组织在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物，清除率的单位是体积/时间，即表示为：Cl=(-dx/dt)/C=kV
-dx/dt表示机体或消除器中单位时间消除药物的量，除以浓度C后，为在单位时间消除一定药量的体积数。
2.Cl=kV表示机体或某消除器官中药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积
第二节 单室模型静脉注射给药
一、血药浓度法进行药物动力学分析
(一)药物动力学方程的建立
静脉注射给药，由于药物在体内只有消除(无吸收过程)过程，而消除过程按一级速度过程进行。即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，其动力学方程为：
lgX=(-kt/2.303)+lgX0 X0、X：分别表示药物初始量与t时刻的量。
lgC=(-kt/2.303)+lgC0 C0、C：分别表示药物初浓度与t时刻药物浓度。
(二)药物动力学参数的计算
上式表明lgX或lgC对t作图为一直线由作图法可求
1.斜率=-k/2.303 k=-2.303·斜率 t1/2=0.693/k
2.截距为lgX0或lgC0，可求X0或C0，V=X0/C0
3.由k、V可求Cl Cl=kV
二、尿药数据法进行动力学分析
1.尿药排泄速度法
药物从体内消除有肾排泄和肾外途径排泄，当药物大部分以原形药从肾排出时，药物的消除可用一级肾消除速度过程来描述。其动力学方程为：
log(dXu/dt)=(-kt/2.303)+logkeX0
即以log(dXu/dt)对t作图为一直线
(1)由：斜率可求k进而求t1/2
(2)由截距可求出ke(肾消除速度常数)
2.总量减量法
总量减量法又称亏量法是尿药数据法中的另一方法，其动力学方程为：
lg(X∞u-Xu)=(-kt/2.303)+logkeXo/k
当t→∞时，X∞u=KeXo/k
所以上式可改写为：log(X∞u-Xu)=(-kt/2.303)+logX∞u
X∞u为尿中可排泄药物的总量；
Xu为t时间排泄的药量
X∞u-Xu表示待排泄的药量
由上述直线斜率可求出k，若X0已知可由截距求出ke。
上述两种方法均可求出k和ke
两种方法的比较
尿药速度法：尿释采集时间短，且缺少1～2样对结果无影响。缺点数据波动大。
总量减量法：波动小所求参数较精确。缺点：需5～7个t1/2的时间采样
第三节单室模型静脉滴注给药
一、以血药浓度法建立药物动力学方程
恒速静脉滴注是指药物以零级速度(k0)输入体内，以一级速度(k)消除，其体内药物量与时间t的关系为：
X=k0(1-e-kt)/k或C=k0(1-e-kt)/Vk
式中k0为零级滴注速度，以单位时间的输入量来表示。
二、稳态血药浓度
1.在开始静滴后的一段时间内，体内药物浓度急剧上升，以后上升缓慢。
2.随着时间t的增大，血药浓度达到恒定，此时的血药浓度称为稳态浓度或坪浓度，以Css表示，达到坪浓度的时间与k或t1/2有关，Css表示式为
Css=k0/Vk
即：Css=f(k0、k、V) Css∝k0，Css∝1/k
在稳态血药浓度时，滴注速度等于消除速度
k0=VkCss
Css·V=Xss
k0=kXss Xss=k0/k=常数(此时体内药量不变)
三、达稳态血药浓度的分数fss
fss的含义是t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值，即：fss=C/Css因为C=k0(1-e-kt)/Vk，Css=K0/Vk
所以fss=1-e-kt
式中k=0.693/t1/2 fss=1-e-(0.693/t1/2)·nt1/2=1-e-0.693
两边取对数，则：n=-3.323lg(1-fss)
公式中的n为半衰期的个数。
上式说明不论何种药品，达到稳态相同分数，所需半衰期的个数相同，达90%～99%需3.3～6.64个半衰期时间 ......
第十六章 药物动力学第一节 概 述
一、药物动力学研究的内容
药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。它采用动力学的基本原理和数学的处理方法，结合机体的具体情况，推测药量与时间的关系，并求算相应的动力学参数。对于指导新药设计、优化给药方案、改进剂型、提供高效、速效、缓释、低毒、低副作用的制剂发挥更到作用。
二、药物浓度与药理作用
由于大多数药物的血药浓度与药理作用时间呈平行关系，所以研究血药浓度的变化规律，对了解药理作用强度的变化极为重要，是药物动力学研究的中心问题。
三、几个重要的基本概念
(一)隔室模型
药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄过程。为了定量地研究这些过程的变化，需建立数学模型，称其为动力学模型，而隔室模型是最常用的模型。
1.单隔室模型
单室模型是把机体视为由一个单元组成，即药物进入体循环后迅速地分布于可分布到的组织，器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学的均一状态。
2.二隔室模型
双室模型把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系称为双室模型，其中一个称为中央室，由血液和血流丰富的组织，器官组成(心、肺、肝、肾等)，药物在中央室迅速达到分布平衡，另一室为周边室，由血液供应不丰富的组织、器官及组成(肌肉、皮肤等)，药物在周边室分布较慢。
3.此外还有多室模型。
(二)消除速度常数
消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排泄，大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数k称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数，如分-1、小时-1或天-1等，k值的大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。药物的消除速度常数等于各排泄和代谢速度常数之和。
(三)生物半衰期
1.t1/2为体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，t1/2与K的关系t1/2=0.693/k
2.通常药物的生物半衰期t1/2是不变的，(因为一定药物在体内K值是不变的)，不同的药物有不同的生物半衰期。药物的半衰期除与本身的结构性质有关外，还与机体消除器官的功能有关。
3.药物的半衰期发生变化表明消除器官的功能有变化
4.依据半衰期的长短可将药物分为：
t1/2<1h极短半衰期药物
t1/2于1～4h称短半衰期药物
t1/2于4～81h称中等半衰期药物
t1/2于8～24称长半衰期药物
t1/2>24h称极长半衰期药物
(四)清除率
1.清除率是指机体或机体的某些消除器官、组织在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物，清除率的单位是体积/时间，即表示为：Cl=(-dx/dt)/C=kV
-dx/dt表示机体或消除器中单位时间消除药物的量，除以浓度C后，为在单位时间消除一定药量的体积数。
2.Cl=kV表示机体或某消除器官中药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积
第二节 单室模型静脉注射给药
一、血药浓度法进行药物动力学分析
(一)药物动力学方程的建立
静脉注射给药，由于药物在体内只有消除(无吸收过程)过程，而消除过程按一级速度过程进行。即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，其动力学方程为：
lgX=(-kt/2.303)+lgX0 X0、X：分别表示药物初始量与t时刻的量。
lgC=(-kt/2.303)+lgC0 C0、C：分别表示药物初浓度与t时刻药物浓度。
(二)药物动力学参数的计算
上式表明lgX或lgC对t作图为一直线由作图法可求
1.斜率=-k/2.303 k=-2.303·斜率 t1/2=0.693/k
2.截距为lgX0或lgC0，可求X0或C0，V=X0/C0
3.由k、V可求Cl Cl=kV
二、尿药数据法进行动力学分析
1.尿药排泄速度法
药物从体内消除有肾排泄和肾外途径排泄，当药物大部分以原形药从肾排出时，药物的消除可用一级肾消除速度过程来描述。其动力学方程为：
log(dXu/dt)=(-kt/2.303)+logkeX0
即以log(dXu/dt)对t作图为一直线
(1)由：斜率可求k进而求t1/2
(2)由截距可求出ke(肾消除速度常数)
2.总量减量法
总量减量法又称亏量法是尿药数据法中的另一方法，其动力学方程为：
lg(X∞u-Xu)=(-kt/2.303)+logkeXo/k
当t→∞时，X∞u=KeXo/k
所以上式可改写为：log(X∞u-Xu)=(-kt/2.303)+logX∞u
X∞u为尿中可排泄药物的总量；
Xu为t时间排泄的药量
X∞u-Xu表示待排泄的药量
由上述直线斜率可求出k，若X0已知可由截距求出ke。
上述两种方法均可求出k和ke
两种方法的比较
尿药速度法：尿释采集时间短，且缺少1～2样对结果无影响。缺点数据波动大。
总量减量法：波动小所求参数较精确。缺点：需5～7个t1/2的时间采样
第三节单室模型静脉滴注给药
一、以血药浓度法建立药物动力学方程
恒速静脉滴注是指药物以零级速度(k0)输入体内，以一级速度(k)消除，其体内药物量与时间t的关系为：
X=k0(1-e-kt)/k或C=k0(1-e-kt)/Vk
式中k0为零级滴注速度，以单位时间的输入量来表示。
二、稳态血药浓度
1.在开始静滴后的一段时间内，体内药物浓度急剧上升，以后上升缓慢。
2.随着时间t的增大，血药浓度达到恒定，此时的血药浓度称为稳态浓度或坪浓度，以Css表示，达到坪浓度的时间与k或t1/2有关，Css表示式为
Css=k0/Vk
即：Css=f(k0、k、V) Css∝k0，Css∝1/k
在稳态血药浓度时，滴注速度等于消除速度
k0=VkCss
Css·V=Xss
k0=kXss Xss=k0/k=常数(此时体内药量不变)
三、达稳态血药浓度的分数fss
fss的含义是t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值，即：fss=C/Css因为C=k0(1-e-kt)/Vk，Css=K0/Vk
所以fss=1-e-kt
式中k=0.693/t1/2 fss=1-e-(0.693/t1/2)·nt1/2=1-e-0.693
两边取对数，则：n=-3.323lg(1-fss)
公式中的n为半衰期的个数。
上式说明不论何种药品，达到稳态相同分数，所需半衰期的个数相同，达90%～99%需3.3～6.64个半衰期时间 ......
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