分次放射基础.ppt
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参见附件(742kb)。
分次放射治疗的生物学基础
中国医学科学院肿瘤医院 杨伟志
著名放射生物学家Withers指出：
临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点
* 生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。
* 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。 ?°4Rs?±概念是重要环节。
4Rs
* 细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )：
* 周期内细胞时相的再分布 (Redistribution within the cell cycle)
* 氧效应及乏氧细胞的再氧合 (The oxygen effect and reoxygenation )
* 再群体化(Repopulation)
一.细胞放射损伤的修复
(Repair of radiation damage )
* (1)细胞的放射损伤
DNA是放射线对细胞作用最关键的靶
* 微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。
* 放射性同位素(如3H,125I)掺入核DNA可有效地造成DNA损伤并杀死细胞。
* 受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。
* 当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。
(2)细胞放射损伤的类型
* 亚致死损伤(sublethal damage)，* 潜在致死损伤(potential lethal damage)
* 致死损伤(lethal damage)。
亚致死损伤
* 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。
* 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。
潜在致死损伤
* 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。
致死损伤
* 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。
2.细胞放射损伤的修复
(1)亚致死损伤的修复
* 是一专业术语，指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。
* 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。
中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活
影响亚致死损伤的修复的因素
* 放射线的性质
低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。
* 细胞的氧合状态
处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。
* 细胞群的增殖状态
未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。
细胞亚致死损伤的修复速率
* 一般为30分钟到数小时。
* 常用亚致死损伤半修复时间(T1/2)来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性。
* 小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长
* 啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的。
* 从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。
* 在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。
(2)潜在致死损伤的修复
* 指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象。
* Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。
影响潜在致死损伤修复的因素
* 高LET照射没有潜在致死损伤的修复。
* 细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这表现为细胞存活增高。这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实，在体内实验，可用动物肿瘤或正常组织细胞的分析以及移动延缓来证实。
* 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分而放射耐受肿瘤具有较为充分的潜在致死损伤修复机制。
二.周期内细胞时相的再分布(Redistribution Within the Cell Cycle)
* 离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，* 总的倾向是
S期的细胞(特别是晚S期)是最耐受的
G2和M期的细胞是最放射敏感的。
* 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。
Sinclair和Morton(1965)
用S期特异性药物处理诱导
产生的细胞周期再分布现象
* 照射后即刻存活克隆源细胞的分布
* 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积
* 再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化
* 而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。
用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布
细胞周期再分布的意义
* 一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。
* 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。
三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合(The oxygen effect and reoxygenation)
* 氧的重要性
早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在(Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957)。
* 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg
* 氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比(Oxygen Enhancement Ratio OER) ......
分次放射治疗的生物学基础
中国医学科学院肿瘤医院 杨伟志
著名放射生物学家Withers指出：
临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点
* 生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。
* 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。 ?°4Rs?±概念是重要环节。
4Rs
* 细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )：
* 周期内细胞时相的再分布 (Redistribution within the cell cycle)
* 氧效应及乏氧细胞的再氧合 (The oxygen effect and reoxygenation )
* 再群体化(Repopulation)
一.细胞放射损伤的修复
(Repair of radiation damage )
* (1)细胞的放射损伤
DNA是放射线对细胞作用最关键的靶
* 微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。
* 放射性同位素(如3H,125I)掺入核DNA可有效地造成DNA损伤并杀死细胞。
* 受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。
* 当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。
(2)细胞放射损伤的类型
* 亚致死损伤(sublethal damage)，* 潜在致死损伤(potential lethal damage)
* 致死损伤(lethal damage)。
亚致死损伤
* 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。
* 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。
潜在致死损伤
* 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。
致死损伤
* 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。
2.细胞放射损伤的修复
(1)亚致死损伤的修复
* 是一专业术语，指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。
* 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。
中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活
影响亚致死损伤的修复的因素
* 放射线的性质
低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。
* 细胞的氧合状态
处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。
* 细胞群的增殖状态
未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。
细胞亚致死损伤的修复速率
* 一般为30分钟到数小时。
* 常用亚致死损伤半修复时间(T1/2)来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性。
* 小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长
* 啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的。
* 从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。
* 在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。
(2)潜在致死损伤的修复
* 指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象。
* Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。
影响潜在致死损伤修复的因素
* 高LET照射没有潜在致死损伤的修复。
* 细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这表现为细胞存活增高。这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实，在体内实验，可用动物肿瘤或正常组织细胞的分析以及移动延缓来证实。
* 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分而放射耐受肿瘤具有较为充分的潜在致死损伤修复机制。
二.周期内细胞时相的再分布(Redistribution Within the Cell Cycle)
* 离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，* 总的倾向是
S期的细胞(特别是晚S期)是最耐受的
G2和M期的细胞是最放射敏感的。
* 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。
Sinclair和Morton(1965)
用S期特异性药物处理诱导
产生的细胞周期再分布现象
* 照射后即刻存活克隆源细胞的分布
* 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积
* 再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化
* 而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。
用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布
细胞周期再分布的意义
* 一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。
* 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。
三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合(The oxygen effect and reoxygenation)
* 氧的重要性
早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在(Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957)。
* 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg
* 氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比(Oxygen Enhancement Ratio OER) ......
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