冷冻消融治疗中晚期肺癌.ppt
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参见附件(1643kb)。
冷冻消融治疗中晚期肺癌
- 氩氦刀的临床应用
北京军区总医院胸外科
刘吉福
1
一、冷冻治疗的历史和发展
冷冻治疗已有一百多年的历史，冷媒最初使用固体CO2, 仅用于皮肤、妇产科疾病的治疗；1950年，冷媒改为液态氮； 而现在冷媒改为常温的惰性气体-冷媒是氩气、热媒是氦气。使用冷媒的改变，意味着冷冻设备的改变和进步。
冷冻外科探针的应用，开创了现代冷冻治疗的新领域。冷冻外科探针使能在身体的深在部位进行精确的实施治疗，应用范围不断扩大。 存在的问题是冷冻区的温度和冷冻范围的监控。
氩氦刀标志着超低温冷冻治疗技术发展到了新水平。因氩气冷媒和氦气热媒的引入，使靶向冷冻技术和热溶解技术相结合；同时因冷冻探针尖端的温度传感器的传输，显示在电脑屏幕上，可实时监测治疗靶区内的温度变化。
二、氩氦靶向微创技术治疗肿瘤的优势
氩氦刀靶向低温手术治疗系统(Cryocare Surgical System) 采用欧美国家多项专利技术，是世界上第一个兼具超低温冷冻和加热双重功能的治疗系统，这种多头治疗探针、高精确度定位、快速冷冻和复温、实时监控肿瘤靶区域的温度，使冷冻区全面覆盖和减少对正常组织的损伤，达到了冷冻外科医师梦寐以求的现实。
1998年获FDA批准进入医疗市场。该系统有控制器(主机)、冷冻器(刀头，可配8头)、测温器(由针热电偶构成的测温探针)。
这种微创技术可在CT、B超引导下，经皮进行治疗，也可以经腔镜进行治疗，使治疗达到创伤极轻微，痛苦小，恢复快。 靶向性强，可一次摧毁肿瘤。
三、治疗机理和影响因素
冷媒-氩气、热媒-氦气产生超低温的原理是根据Joule-Thomson 定律，常温高压氩气突然释放进入低压区，可产生超低温的原理研制出了该设备。最低理论制冷温度可达-260℃，氩氦刀调控温度范围设计为+45℃到-175℃。
刀的冷冻范围是在刀头的5cm内，刀杆不冷冻，便于操作。 高压氩气在刀尖释放，并不进入人体组织而是自动排出。由于氩气、氦气是空气中含有的惰性气体，所以气体不用回收。
低温能引起组织细胞的病理生理改变。随着低温的深度不同， 零度以上时的，细胞膜离子通道、细胞膜渗透压发生的改变时可逆转的；当温度低于零下时，最初的变化膜蛋白选择性地让离子导入和移出，使细胞脱水，有害离子渗入并无法运转出细胞，细胞发生损伤。
细胞骨架的变化是因为低温削弱了细胞膜化学键的活力，细胞膜骨架受到机械性损害。冷冻区内组织细胞外液冰晶形成，渐细胞内也形成冰晶，冰晶通过细胞之间的桥梁向周围扩散，产生类"多米诺骨牌效应"。
随着低温的加深，细胞内离子变化产生的蛋白变性；血小板低温导致钙离子流入而被激活，冷冻区内血小板聚集，为血管内血栓。当温度
- 40℃ - - 100℃，冰晶可迅速在细胞内外、为动、静脉内形成，细胞脱水、破裂，小血管破坏，造成细胞组织缺氧。
冰晶的溶解，细胞外液可以部分或完全成为高渗液，水进入细胞内，受损的细胞进一步膨胀或破裂。毛血管内皮受损，通透性增加，组织缺血坏死。
氩氦刀正是快速冷冻、快速解冻复温，达到了治疗区瘤细胞死亡。
1.影响细胞冷冻杀伤效应的因素
(1)、冷冻的温度范围和冷冻速率 冷冻诱导细胞死亡的效应与细胞内冰晶形成的速度密切相关。
(2)、冷冻时间和循环次数 当细胞冷冻温度达到一定范围后，细胞损伤程度与冷冻持续的时间呈正相关。双次冷冻循环产生的坏死区比单次冷冻明显增大。
四、氩氦刀靶向治疗肿瘤组织病理学改变
氩氦刀治疗区细胞内外电解质、渗透压的改变导致细胞脱水，细胞膜损伤。组织病理学表现充血、水肿、出血、变性、凝固性坏死的过程，出现细胞边界模糊，细胞结构丧失，核固缩、破裂，炎性中性多核粒细胞渗出、浸润。电镜观察冷冻后细胞连接断裂，细胞膜双层结构改变，部分细胞膜破裂。
五、超低温靶向治疗对抗肿瘤免疫的调控作用
冷冻不但可以杀灭癌细胞，还可以增强抗肿瘤免疫，疗效已被广泛承认。Roy等对冷冻和未经冷冻纤维肉瘤的细胞膜抗原提取分析，电泳证实冷冻后大分子抗原成分减少，而小分子蛋白抗原成分明显增加；冷冻细胞来源的抗原免疫原性高于未冷冻细胞来源的抗原。
发现冷冻后抗肿瘤免疫效应细胞主要是巨噬细胞和自然杀伤细胞。冷冻后两周后巨噬细胞开始增加，IL-1, IFN, PGE2 活性增强。
1.超低温靶向治疗调控人体抗肿瘤细胞免疫反应
曾对50例原发肝癌接受氩氦刀治疗的患者，治疗前、后1周对周围血用流式细胞仪分析T淋巴细胞亚群 CD3, CD4, CD8 和NK 细胞，结果提示氩氦刀治疗可以促进T淋巴细胞增殖，提高T淋巴细胞和NK细胞表达水平。
2.能调控肿瘤抗原影响肿瘤的免疫逃避
肿瘤细胞的坏死，使肿瘤正常分泌的抗原停止，免疫抑制状态解除。瘤细胞冻融后细胞膜溶解、破裂，促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原暴露、释放。
六、氩氦刀治疗的基本原则和优势
1.肿瘤等体积冷冻联合手术摘除为肿瘤根治性手术提供了机会。
肿瘤组织血运丰富，手术中出血，挤压是造成手术后早期转移的原因之一。因而如何减少术中出血和无瘤手术的操作规程一直为外科医生所关注。
国内外已有报道，脑膜瘤、脑胶质瘤、肝癌等，切除前对肿瘤等体积冷冻，再摘出肿瘤，证明可减少术中出血，防止术中肿瘤细胞扩散，有利于根治性切除。目前认为较理想的无瘤手术方法。经对比研究，氩氦刀冷冻后再切除的病人转移复发率降低。
2. 氩氦刀靶向治疗微为创肿瘤外科提供了新的手段
对晚期肿瘤以彻底灭活肿瘤细胞，消除肿瘤负荷为目的。与其他靶向消融的方法相比，微波(MCT)适宜<2cm的肿瘤； 射频适宜3-4cm肿瘤；氩氦刀适宜2-10cm的肿瘤。前两种容易损伤血管，后者因热池效应而不损伤血管。
3. 氩氦刀靶向治疗可以增强综合治疗的临床效果
局部治疗后亚临床病灶的处理、局部治疗后全身治疗如何选择是肿瘤治疗的重要问题 。全身治疗的疗效有赖于局部肿瘤负荷的消除，局部治疗疗效的维持也有赖于全身治疗的配合。
氩氦刀治疗能快速消除局部肿瘤负荷，极大的提高了放、化疗的疗效。牛立志等用氩氦刀联合中药治疗中晚期肺癌38例，随访1年生存率为75%。
七、氩氦刀靶向治疗值得探讨的问题
1.术前制定靶向治疗计划和准确定位 氩氦刀治疗冰球形成的范围必须覆盖肿瘤，最好超出肿瘤的边缘1-2cm。 减少肿瘤细胞残留是局部不复发、提高治疗效果的关键。因肿瘤的大小、形状不一，术前应仔细设计使用刀的粗细、支数、进针角度、深度。在直视、B超或CT引导下，覆盖肿瘤去。
2.有效监测冷冻覆盖的范围 B超可实施动态监测治疗范围， CT扫描可看出冰球的范围。
3. 疗效的评价 氩氦刀靶向治疗与常规手术不同，超低温冷冻只是灭活了肿瘤组织，而并没有切除灭活的瘤组织，肿瘤坏死的瘤细胞吸收是一个缓慢的过程 ......
冷冻消融治疗中晚期肺癌
- 氩氦刀的临床应用
北京军区总医院胸外科
刘吉福
1
一、冷冻治疗的历史和发展
冷冻治疗已有一百多年的历史，冷媒最初使用固体CO2, 仅用于皮肤、妇产科疾病的治疗；1950年，冷媒改为液态氮； 而现在冷媒改为常温的惰性气体-冷媒是氩气、热媒是氦气。使用冷媒的改变，意味着冷冻设备的改变和进步。
冷冻外科探针的应用，开创了现代冷冻治疗的新领域。冷冻外科探针使能在身体的深在部位进行精确的实施治疗，应用范围不断扩大。 存在的问题是冷冻区的温度和冷冻范围的监控。
氩氦刀标志着超低温冷冻治疗技术发展到了新水平。因氩气冷媒和氦气热媒的引入，使靶向冷冻技术和热溶解技术相结合；同时因冷冻探针尖端的温度传感器的传输，显示在电脑屏幕上，可实时监测治疗靶区内的温度变化。
二、氩氦靶向微创技术治疗肿瘤的优势
氩氦刀靶向低温手术治疗系统(Cryocare Surgical System) 采用欧美国家多项专利技术，是世界上第一个兼具超低温冷冻和加热双重功能的治疗系统，这种多头治疗探针、高精确度定位、快速冷冻和复温、实时监控肿瘤靶区域的温度，使冷冻区全面覆盖和减少对正常组织的损伤，达到了冷冻外科医师梦寐以求的现实。
1998年获FDA批准进入医疗市场。该系统有控制器(主机)、冷冻器(刀头，可配8头)、测温器(由针热电偶构成的测温探针)。
这种微创技术可在CT、B超引导下，经皮进行治疗，也可以经腔镜进行治疗，使治疗达到创伤极轻微，痛苦小，恢复快。 靶向性强，可一次摧毁肿瘤。
三、治疗机理和影响因素
冷媒-氩气、热媒-氦气产生超低温的原理是根据Joule-Thomson 定律，常温高压氩气突然释放进入低压区，可产生超低温的原理研制出了该设备。最低理论制冷温度可达-260℃，氩氦刀调控温度范围设计为+45℃到-175℃。
刀的冷冻范围是在刀头的5cm内，刀杆不冷冻，便于操作。 高压氩气在刀尖释放，并不进入人体组织而是自动排出。由于氩气、氦气是空气中含有的惰性气体，所以气体不用回收。
低温能引起组织细胞的病理生理改变。随着低温的深度不同， 零度以上时的，细胞膜离子通道、细胞膜渗透压发生的改变时可逆转的；当温度低于零下时，最初的变化膜蛋白选择性地让离子导入和移出，使细胞脱水，有害离子渗入并无法运转出细胞，细胞发生损伤。
细胞骨架的变化是因为低温削弱了细胞膜化学键的活力，细胞膜骨架受到机械性损害。冷冻区内组织细胞外液冰晶形成，渐细胞内也形成冰晶，冰晶通过细胞之间的桥梁向周围扩散，产生类"多米诺骨牌效应"。
随着低温的加深，细胞内离子变化产生的蛋白变性；血小板低温导致钙离子流入而被激活，冷冻区内血小板聚集，为血管内血栓。当温度
- 40℃ - - 100℃，冰晶可迅速在细胞内外、为动、静脉内形成，细胞脱水、破裂，小血管破坏，造成细胞组织缺氧。
冰晶的溶解，细胞外液可以部分或完全成为高渗液，水进入细胞内，受损的细胞进一步膨胀或破裂。毛血管内皮受损，通透性增加，组织缺血坏死。
氩氦刀正是快速冷冻、快速解冻复温，达到了治疗区瘤细胞死亡。
1.影响细胞冷冻杀伤效应的因素
(1)、冷冻的温度范围和冷冻速率 冷冻诱导细胞死亡的效应与细胞内冰晶形成的速度密切相关。
(2)、冷冻时间和循环次数 当细胞冷冻温度达到一定范围后，细胞损伤程度与冷冻持续的时间呈正相关。双次冷冻循环产生的坏死区比单次冷冻明显增大。
四、氩氦刀靶向治疗肿瘤组织病理学改变
氩氦刀治疗区细胞内外电解质、渗透压的改变导致细胞脱水，细胞膜损伤。组织病理学表现充血、水肿、出血、变性、凝固性坏死的过程，出现细胞边界模糊，细胞结构丧失，核固缩、破裂，炎性中性多核粒细胞渗出、浸润。电镜观察冷冻后细胞连接断裂，细胞膜双层结构改变，部分细胞膜破裂。
五、超低温靶向治疗对抗肿瘤免疫的调控作用
冷冻不但可以杀灭癌细胞，还可以增强抗肿瘤免疫，疗效已被广泛承认。Roy等对冷冻和未经冷冻纤维肉瘤的细胞膜抗原提取分析，电泳证实冷冻后大分子抗原成分减少，而小分子蛋白抗原成分明显增加；冷冻细胞来源的抗原免疫原性高于未冷冻细胞来源的抗原。
发现冷冻后抗肿瘤免疫效应细胞主要是巨噬细胞和自然杀伤细胞。冷冻后两周后巨噬细胞开始增加，IL-1, IFN, PGE2 活性增强。
1.超低温靶向治疗调控人体抗肿瘤细胞免疫反应
曾对50例原发肝癌接受氩氦刀治疗的患者，治疗前、后1周对周围血用流式细胞仪分析T淋巴细胞亚群 CD3, CD4, CD8 和NK 细胞，结果提示氩氦刀治疗可以促进T淋巴细胞增殖，提高T淋巴细胞和NK细胞表达水平。
2.能调控肿瘤抗原影响肿瘤的免疫逃避
肿瘤细胞的坏死，使肿瘤正常分泌的抗原停止，免疫抑制状态解除。瘤细胞冻融后细胞膜溶解、破裂，促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原暴露、释放。
六、氩氦刀治疗的基本原则和优势
1.肿瘤等体积冷冻联合手术摘除为肿瘤根治性手术提供了机会。
肿瘤组织血运丰富，手术中出血，挤压是造成手术后早期转移的原因之一。因而如何减少术中出血和无瘤手术的操作规程一直为外科医生所关注。
国内外已有报道，脑膜瘤、脑胶质瘤、肝癌等，切除前对肿瘤等体积冷冻，再摘出肿瘤，证明可减少术中出血，防止术中肿瘤细胞扩散，有利于根治性切除。目前认为较理想的无瘤手术方法。经对比研究，氩氦刀冷冻后再切除的病人转移复发率降低。
2. 氩氦刀靶向治疗微为创肿瘤外科提供了新的手段
对晚期肿瘤以彻底灭活肿瘤细胞，消除肿瘤负荷为目的。与其他靶向消融的方法相比，微波(MCT)适宜<2cm的肿瘤； 射频适宜3-4cm肿瘤；氩氦刀适宜2-10cm的肿瘤。前两种容易损伤血管，后者因热池效应而不损伤血管。
3. 氩氦刀靶向治疗可以增强综合治疗的临床效果
局部治疗后亚临床病灶的处理、局部治疗后全身治疗如何选择是肿瘤治疗的重要问题 。全身治疗的疗效有赖于局部肿瘤负荷的消除，局部治疗疗效的维持也有赖于全身治疗的配合。
氩氦刀治疗能快速消除局部肿瘤负荷，极大的提高了放、化疗的疗效。牛立志等用氩氦刀联合中药治疗中晚期肺癌38例，随访1年生存率为75%。
七、氩氦刀靶向治疗值得探讨的问题
1.术前制定靶向治疗计划和准确定位 氩氦刀治疗冰球形成的范围必须覆盖肿瘤，最好超出肿瘤的边缘1-2cm。 减少肿瘤细胞残留是局部不复发、提高治疗效果的关键。因肿瘤的大小、形状不一，术前应仔细设计使用刀的粗细、支数、进针角度、深度。在直视、B超或CT引导下，覆盖肿瘤去。
2.有效监测冷冻覆盖的范围 B超可实施动态监测治疗范围， CT扫描可看出冰球的范围。
3. 疗效的评价 氩氦刀靶向治疗与常规手术不同，超低温冷冻只是灭活了肿瘤组织，而并没有切除灭活的瘤组织，肿瘤坏死的瘤细胞吸收是一个缓慢的过程 ......
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