磷脂代谢与细胞信号转导.ppt
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参见附件(3960kb)。
磷脂代谢
与
细胞信号转导
第一部分 引言
第二部分 肌醇磷脂代谢
第三部分 与细胞信号转导相关的
磷脂代谢研究的历史变迁
第四部分 参与磷脂代谢，在细胞
信号转导中发挥重要作用
的酶类的研究进展
第一部分
引 言
磷脂的一般作用可归纳为以下几点：
? 构成生物膜的重要组成成分
? 提供必需脂肪酸，如花生四烯酸
? 作为脂类第二信使，参与细胞信号转导
? 直接与细胞内蛋白相互作用，影响它们
的定位和/或活性
? 通过静电作用，影响局部膜的拓扑结构
这部分内容对于研究、探讨许多细胞生物学功能、细胞活动过程，特别是细胞受到刺激作出应答、信号转导等，是十分重要的。
第二部分
肌 醇 磷 脂 代 谢
肌醇 (inositol):
是一种糖醇，为环己烷6价醇的总称。有9种立体异构体，天然存在的有5种，但只有myo-肌醇具有生理活性。
磷脂酰肌醇的几种磷酸化衍生物总称为肌醇磷脂(phosphoinositides)。
已知存在于晡乳动物细胞中的肌醇磷脂：
磷脂酰肌醇一磷酸
磷脂酰肌醇二磷酸
磷脂酰肌醇三磷酸
在细胞中
? 磷脂酰肌醇：总磷脂的5%-10%
? 磷脂酰肌醇-4-磷酸：
总肌醇磷脂的60%
? 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸：
总肌醇磷脂的30%
第三部分
磷脂代谢研究
的历史变迁
1953年 Hokin夫妇的实验
磷脂代谢参与细胞分泌 --
磷脂效应
(phospholipid effect)
1955年 鉴定出变化的磷脂为
磷脂酰肌醇 (PI) 和磷脂酸 (PA)
将细胞刺激时所引起的应答称为PI应答(phosphatidyl inositol response) 。
将PI→DG→PA→PI 的代谢循环称为PI cycle。
这就明确了分泌等细胞应答过程中PI分解的意义。
此后，人们在瞳孔睫状肌和肝细胞中又发现，PI(4,5)P2或 PIP先于PI减少。
这样，取代PI迎来了 PIP2时代。
二十世纪80年代末，长达30多年的肌醇磷脂时代结束，又迎来了PC时代。
与膜微量成分的酸性磷脂PI 和PIP2相比，主要膜成分的中性磷脂PC、SM的代谢变化意义深刻。
神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶的作用下，生成神经酰胺 (N-脂酰鞘氨醇)。
脂类第二信使的多样性：
IP3: [Ca2+]i↑
DG: 激活PKC
PA: 激活PKC、GAP
LPC: 激活PKC
AA: 激活PKC 、PLCγ 、SMase
Cer: 激活PP2A
Sph-1-P: PLD
第四部分
细胞信号转导中磷脂酶的研究进展
磷脂酶 C
(phospholipase C, PLC)
研究得较为清楚的是PI-PLC。
在哺乳类已鉴定出13种PLC同工酶亚型，根据其结构和活化调节机制，分为六种类型：
β (1~4)、 γ (1~2)、 δ (1,3,4)、ε (1) 、 ζ (1) 、 η (1~2)
每一种亚型都是由亚型特异的区域和保守域组成的。
PLC亚型的结构
所有PLC亚型含有催化域X和Y及各种调节域，如C2域、EF-hand域、PH域。亚型特异的区域与特异调节机制有关，如PLCγ含有SH域、PLCε含有Ras-associating (RA)域和Ras - GDP - GTP exchange factor (Ras GEF) -like域。
SH2域 (Src homology 2 domain) ：
约由100个氨基酸残基组成。主要作用是识别磷酸酪氨酸(pY)并与含磷酸酪氨酸的蛋白结合。
SH3域(Src homology 3 domain) ：
识别富含脯氨酸的PXXP，并与含该模体的蛋白结合。含SH3的蛋白把受体与细胞内的多种效应体系联系再一起，确定信息通路种类，放大信号和反馈调节，对信息从细胞膜到胞浆直到核的传递都有影响。
PH (pleckstrin homology)域：
由约120个氨基酸残基组成，广泛存在于从酵母到人类的信号转导蛋白(已知见于500多种)中。某些PH域以高亲和力结合肌醇磷脂(如PI-4,5-P2、PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3),并重新定位在细胞膜。C-末端的PH域还可与异三聚体G蛋白结合。
C2(protein kinase C homology-2)域：
首先是在Ca2+依赖性PKC中发现的一个保守序列模体。现已鉴定含C2域的蛋白质有100多种，主要参与信号转导和囊泡转运。
以Ca2+依赖性和Ca2+非依赖性的方式结合磷脂。
EF-hand 域：
是由约40个(两个10~12残基构成α-螺旋和一个含12个残基的环,helix-loop-helix)氨基酸残基所组成，是钙结合部位 。Ca2+结合到含EF-hand 域的调节蛋白，引起该蛋白构象变化 ......
磷脂代谢
与
细胞信号转导
第一部分 引言
第二部分 肌醇磷脂代谢
第三部分 与细胞信号转导相关的
磷脂代谢研究的历史变迁
第四部分 参与磷脂代谢，在细胞
信号转导中发挥重要作用
的酶类的研究进展
第一部分
引 言
磷脂的一般作用可归纳为以下几点：
? 构成生物膜的重要组成成分
? 提供必需脂肪酸，如花生四烯酸
? 作为脂类第二信使，参与细胞信号转导
? 直接与细胞内蛋白相互作用，影响它们
的定位和/或活性
? 通过静电作用，影响局部膜的拓扑结构
这部分内容对于研究、探讨许多细胞生物学功能、细胞活动过程，特别是细胞受到刺激作出应答、信号转导等，是十分重要的。
第二部分
肌 醇 磷 脂 代 谢
肌醇 (inositol):
是一种糖醇，为环己烷6价醇的总称。有9种立体异构体，天然存在的有5种，但只有myo-肌醇具有生理活性。
磷脂酰肌醇的几种磷酸化衍生物总称为肌醇磷脂(phosphoinositides)。
已知存在于晡乳动物细胞中的肌醇磷脂：
磷脂酰肌醇一磷酸
磷脂酰肌醇二磷酸
磷脂酰肌醇三磷酸
在细胞中
? 磷脂酰肌醇：总磷脂的5%-10%
? 磷脂酰肌醇-4-磷酸：
总肌醇磷脂的60%
? 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸：
总肌醇磷脂的30%
第三部分
磷脂代谢研究
的历史变迁
1953年 Hokin夫妇的实验
磷脂代谢参与细胞分泌 --
磷脂效应
(phospholipid effect)
1955年 鉴定出变化的磷脂为
磷脂酰肌醇 (PI) 和磷脂酸 (PA)
将细胞刺激时所引起的应答称为PI应答(phosphatidyl inositol response) 。
将PI→DG→PA→PI 的代谢循环称为PI cycle。
这就明确了分泌等细胞应答过程中PI分解的意义。
此后，人们在瞳孔睫状肌和肝细胞中又发现，PI(4,5)P2或 PIP先于PI减少。
这样，取代PI迎来了 PIP2时代。
二十世纪80年代末，长达30多年的肌醇磷脂时代结束，又迎来了PC时代。
与膜微量成分的酸性磷脂PI 和PIP2相比，主要膜成分的中性磷脂PC、SM的代谢变化意义深刻。
神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶的作用下，生成神经酰胺 (N-脂酰鞘氨醇)。
脂类第二信使的多样性：
IP3: [Ca2+]i↑
DG: 激活PKC
PA: 激活PKC、GAP
LPC: 激活PKC
AA: 激活PKC 、PLCγ 、SMase
Cer: 激活PP2A
Sph-1-P: PLD
第四部分
细胞信号转导中磷脂酶的研究进展
磷脂酶 C
(phospholipase C, PLC)
研究得较为清楚的是PI-PLC。
在哺乳类已鉴定出13种PLC同工酶亚型，根据其结构和活化调节机制，分为六种类型：
β (1~4)、 γ (1~2)、 δ (1,3,4)、ε (1) 、 ζ (1) 、 η (1~2)
每一种亚型都是由亚型特异的区域和保守域组成的。
PLC亚型的结构
所有PLC亚型含有催化域X和Y及各种调节域，如C2域、EF-hand域、PH域。亚型特异的区域与特异调节机制有关，如PLCγ含有SH域、PLCε含有Ras-associating (RA)域和Ras - GDP - GTP exchange factor (Ras GEF) -like域。
SH2域 (Src homology 2 domain) ：
约由100个氨基酸残基组成。主要作用是识别磷酸酪氨酸(pY)并与含磷酸酪氨酸的蛋白结合。
SH3域(Src homology 3 domain) ：
识别富含脯氨酸的PXXP，并与含该模体的蛋白结合。含SH3的蛋白把受体与细胞内的多种效应体系联系再一起，确定信息通路种类，放大信号和反馈调节，对信息从细胞膜到胞浆直到核的传递都有影响。
PH (pleckstrin homology)域：
由约120个氨基酸残基组成，广泛存在于从酵母到人类的信号转导蛋白(已知见于500多种)中。某些PH域以高亲和力结合肌醇磷脂(如PI-4,5-P2、PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3),并重新定位在细胞膜。C-末端的PH域还可与异三聚体G蛋白结合。
C2(protein kinase C homology-2)域：
首先是在Ca2+依赖性PKC中发现的一个保守序列模体。现已鉴定含C2域的蛋白质有100多种，主要参与信号转导和囊泡转运。
以Ca2+依赖性和Ca2+非依赖性的方式结合磷脂。
EF-hand 域：
是由约40个(两个10~12残基构成α-螺旋和一个含12个残基的环,helix-loop-helix)氨基酸残基所组成，是钙结合部位 。Ca2+结合到含EF-hand 域的调节蛋白，引起该蛋白构象变化 ......
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