中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 335

    雷替曲塞或5-FU/CF 联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发

    转移性结直肠癌多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验

    1

    复旦大学肿瘤医院

    2

    复旦大学附属中山医院

    3

    上海第二医科大学附属瑞金医院

    4

    上海第二医科大学附属新华医院

    5

    解放军南京八一医院

    6

    苏州大学附属第一医院

    7

    苏州大学附属第二医院

    8

    南通大学附属医院

    9

    浙江大学医学院附属第一医院

    10

    中南大学湘雅二院

    11

    浙江省肿瘤医院

    12

    黑龙江省肿瘤医院

    13

    吉林省肿瘤医院

    14

    福建医科大学附属第一医院

    王佳蕾 1

    李进1

    刘天舒2

    叶根宝3

    郑磊贞4

    秦叔逵 5

    陶敏 6

    庄志祥 7

    于志坚 8

    徐农9

    胡春宏 10

    张沂平11

    张清媛12

    程颖13

    杨春康14

    摘要 目的：前瞻性比较雷替曲塞或 5-FU/CF 联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结

    直肠癌的疗效和安全性。方法：经病理组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或复发转移性的结直

    肠癌患者 214例，随机进入试验组和对照组，试验组：雷替曲塞 3mg/m2

    ，静滴，第 1天；奥沙

    利铂 130mg/m2

    ，静滴，第 1 天。对照组：亚叶酸钙 200mg/m2

    ，静滴，第 1~5 天；5-氟尿嘧啶

    375mg/m2

    ，静滴，第 1~5天；奥沙利铂 130mg/m2

    ，静滴，第 1 天。两个方案均为每 3 周 1个

    周期。每 3 个周期评价疗效，直至疾病进展或毒性不能耐受，最多用 6 个周期。结果：试验组

    和对照组的有效率分别为 29.1%和 17.0 %(P =0.0437)。疾病控制率分别为 77.7%和

    63%(P=0.0237)。试验组中位疾病进展时间 8.7 个月，明显优于对照组 7.2 个月(HR=1.491，P=0.0427)。试验组粒细胞减少(48.2% vs 29.4%，P=0.005)和转氨酶升高(49.1% vs 35.3%，P=0.041)的发生率明显高于对照组。对照组呕吐的发生率明显高于试验组(40.2% vs 61.8%，P=0.0002)。但两组的生活质量无明显差异。结论：雷替曲塞联合奥沙利铂方案是晚期复发转移

    性结直肠癌有效的姑息治疗方案，它的有效率明显高于传统的 5-FU/CF 联合奥沙利铂方案，毒

    性可以耐受且用药方便，不需CF增效，值得在临床上推广。

    关键字 雷替曲塞；奥沙利铂； 结直肠癌；氟尿嘧啶； 化学治疗

    结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第 2 位。我国恶性肿瘤谱中结直

    肠癌仅次于胃癌、肝癌和肺癌，位居第 4位。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗局部晚期或复发转移性结肠直肠癌

    的基本化疗药物，联合亚叶酸钙(CF)可增加 5-FU 的疗效。近年来国外临床研究表明，奥沙利铂联合 5-

    FU/CF 是常用的晚期结直肠癌的一线化疗方案。雷替曲塞(Raltitrexed)最初由英国 Zeneca 公司和 Royal

    Marsden医院合作开发的一种喹唑啉叶酸盐类似物，于 1996年首先在英国上市，现已有 16个国家将雷替

    曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。它属于细胞毒抗癌药物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它

    还能通过还原型叶酸甲氨喋呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全的被叶酸基聚谷氨酸

    合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的 TS 抑制剂，从而抑制细胞 DNA 的合成，并且能在细胞内潴留，长时间地发挥细胞毒作用。与 5-FU 相比，雷替曲塞

    具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞的活性。经国家食品药品监督管理局(SFDA)审查批准，由复旦大学附属

    肿瘤医院牵头，组织全国 14家具有临床研究资质医院的相应科室共同完成了雷替曲塞或 5-FU/CF联合奥

    沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验。现将结果报告如下：

    一、 资料与方法

    (一) 入选标准 336 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    经病理组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移复发性的结直肠癌患者；年龄 18~70 岁；预计生存期

    ≥12 周；KPS 评分≥60 分；入组病例可以是初治(一线)或复治(二线)病人；如为复治(二线)患者距末次

    化疗或放疗结束至少间隔 4 周以上，且化疗无效或本研究观察病灶在非放疗靶区；如为既往用过奥沙利

    铂进行辅助化疗，现复发转移的患者，距末次化疗至少间隔 6 个月以上时间；至少有一个可测量的肿瘤

    客观病灶；入组前 1 周之内的试验室检查结果符合以下条件：中性粒细胞(ANC)≥1.5×109

    /L；血小板

    (PLT)≥ 80×109

    /L；总胆红素(TBI)≤1.5×正常值上限(UNL)；血肌酐(Cr)≤1.5×正常值上限；谷丙转氨

    酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×UNL(如有肝转移则≤5×UNL)；患者自愿参加，并且签署知情同意书。

    (二) 排除标准

    复发转移后曾接受奥沙利铂作为一线化疗；严重肝肾功能不全者；或近期心肌梗塞史(3 个月内)；

    无其他恶性肿瘤病史(皮肤基底细胞癌、原位宫颈癌除外)；合并脑转移者；骨转移或胸腹腔积液为唯一

    观察指标者；有严重未控制的内科疾病或急性感染者；妊娠或哺乳期妇女；有长期慢性腹泻病史，或者

    现在完全性肠梗阻的患者。

    (三) 治疗方法

    本研究为多中心、前瞻性、开放、随机、分层、平行对照的Ⅲ期临床试验。受试者分为初治和复治

    两个层，每个层采用随机区组的方法进行随机分组，随机区组大小为 2。按竞争入组的方法随机入试验

    组：雷替曲塞 3mg/m2

    ，静滴，第 1 天；奥沙利铂 130mg/m2

    ，静滴，第 1 天。对照组：亚叶酸钙

    200mg/m2

    ，静滴， 第1~5天；5-氟尿嘧啶375mg/m2

    ，静滴，第1~5天；奥沙利铂130mg/m2

    ，静滴，第

    1 天。两个方案均为每 3 周 1 个周期。每 3 个周期评价疗效，直至疾病进展或毒性不能耐受，最多用 6

    个周期。

    (四) 疗效和毒性评价标准

    对于近期客观疗效，按 WHO 实体瘤评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾

    病进展(PD)，以(CR+PR)作为有效并统计有效率，以(CR+PR+SD)作为疾病控制并统计疾病控制率。无

    疾病进展时间(PFS)：从随机化开始至第 1次可证实的疾病进展或因癌症死亡的时间。不良反应按照美国

    国立癌症研究所常见毒性分级标准(NCI-CTC)2.0版进行分级。

    (五) 统计方法

    统计分析采用 SAS 8.2 统计分析软件进行计算 ......