危重病与肠道屏障功能损害.ppt
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危重病与肠道屏障功能损害
* 近年来,肠道屏障功能已成为判断危重病人预后的一个重要指标,肠道屏障功能障碍、肠内细菌及内毒素移位是导致SIRS、MODS ,甚至MSOF的一个重要因素。对肠道屏障功能的研究已成为当今医学领域研究的一个重要课题。
一 肠屏障相关概念
* 1.1 肠屏障
* 是指肠道能防止肠腔内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和。它包括:肠黏膜上皮、肠黏液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织( GALT) 、胆盐、激素和胃酸等[1～3 ] 。一般将其归纳为三部分: ①生态屏障即肠道内的常居菌群; ②机械屏障即黏膜上皮; ③免疫屏障即黏膜细胞的分泌性IgA、黏膜内及黏膜下各种免疫细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、淋巴细胞- 即IELs) 、派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结(MLN) 。其中小肠黏膜上皮细胞非常重要,它在充满细菌和毒素的肠腔和其他组织及血循环之间构建了一个物理性屏障,一般意义上的肠屏障即指这层结构[3 ] 。
一 肠屏障相关概念
* 1. 2 肠屏障结构的组成
* 肠腔内物质要通过肠黏膜进入血循环有两条途径: 即跨细胞膜(transcellu2lar) 和细胞旁(paracellular) 通路,这两个结构是肠上皮屏障的主要组成部分。肠绒毛顶端细胞膜散布着注满水的半径在0. 3～0. 8 nm 的非极性孔隙,比其小的分子可经这些孔隙渗入细胞内。用于检测肠通透性的较大分子(如乳果糖、纤维二糖和51 Cr2ED2TA 等) 通过细胞旁途径(紧密连接) 进入细胞内,而较小的分子(如单糖类甘露醇) ,则由跨细胞膜途径进入细胞内。两条通路均受肠吸收面积变化的影响,如绒毛萎缩(肠黏膜萎缩) 和肠切除后,有关物质的吸收则明显减少[3 ] 。
一 肠屏障相关概念
* 1. 3 细菌移位(bacterial translocation)
* 细菌和内毒素从肠腔内穿过肠黏膜上皮屏障进入血液循环,定植于肠道外其他组织(如肠系膜淋巴结、肝、脾以及血液等) ,称为细菌移位。有文献报道,实验性啮齿类动物完整的上皮细胞内常见的移位细菌有念株菌,大肠埃希菌,乳糖变形杆菌,肠粪球菌。目前的资料显示,在人类以大肠埃希菌最多见,厌氧菌和真菌少见。内毒素较肠腔内细菌更容易通过肠壁进入其他组织[1 ,4 ] 。
二 肠道屏障功能损害
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 1 缺血缺氧与肠黏膜损伤
* 机体在正常情况下,循环血流的30 %流经胃肠道。当机体遭受严重创伤或休克时,机体为了保护心、脑等重要器官,使全身血液重新分配,胃肠道血流明显减少。若全身血流量减少10 % ,即可导致胃肠道血流减少40 %[ 5 ] 。研究表明,在各种应激时,胃肠道最早发生缺血缺氧,又最迟得到恢复,易较早受损或衰竭[ 6 ] 。并且肠黏膜在解剖上有其特点:小肠绒毛营养血管呈发夹状,发夹顶端位于绒毛顶部,故其血供较差。加之绒毛营养血管从母支直角分发,出现血球"跳跃"现象,致营养绒毛血液的氧容量下降,因此在病理情况下,肠绒毛顶端更容易发生缺血性损害。缺血缺氧时,使得肠黏膜上皮水肿,上皮细胞膜及细胞间连接断裂,细胞坏死,上皮从绒毛顶端开始脱落甚至黏膜全层脱落而形成溃疡,导致肠通透性增加,细菌移位发生[ 7 ] 。Saydjari 等在烧伤模型上证明肠系膜血流量与肠道细菌移居率呈负相关。提高肠系膜血管血流量则可抑制细菌移居。同时缺血缺氧会导致局部产生大量酸性代谢产物,酸中毒本身可直接引起细胞代谢障碍,组织损伤,也可间接通过增加细胞外Ca2 + 内流而使细胞组织水肿加重,引起上皮通透性增加。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 2 缺血再灌注与肠黏膜损伤
* 组织缺血后,最根本的治疗措施是尽快恢复组织的血液灌注,然而在动物实验和临床上观察发现,恢复血液再灌注后,部分动物或患者细胞代谢障碍及结构破坏反而加重,这种损伤远超过原缺血对组织细胞的损伤,这种现象称之为缺血再灌注损伤。导致肠缺血再灌注损伤的主要机制是形成具有毒性的活性氧代谢产物,包括超氧阳离子(O-2 ) 、过氧化氢(H2O2 ) 、羟自由基(OH·) 等。这些氧代谢产物可损伤核酸、蛋白质、脂质等,导致细胞功能障碍甚至细胞死亡。活性氧代谢产物的生成主要通过(1) 黄嘌呤氧化酶途径:正常时,黄嘌呤氧化酶( xanthine oxidase ,XO) 和黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase ,XD) 主要存在于毛细血管内皮细胞中,XO 的前身是XD。XO 占10 % ,XD占90 %。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 2 缺血再灌注与肠黏膜损伤
* 缺血时,一方面ATP 减少,膜泵功能障碍,Ca2 + 进入细胞,激活Ca2 + 依赖性蛋白水解酶,使XD 变构,大量转变为XO ;另一方面ATP 不能释放能量,故使次黄嘌呤堆积。再灌注时,大量氧分子进入,使XO 再催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中,都以分子氧为电子接受体,从而产生大量O-2 和H2O2 ,后者再在金属离子参与下形成OH·。(2) 中性粒细胞"呼吸爆发":中性粒细胞摄取氧的70 %经细胞内的还原型辅酶Ⅱ(NADPH) 氧化酶和还原型辅酶Ⅰ(NADH) 氧化酶的作用形成氧自由基,用以杀灭微生物及外来异物。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 2 缺血再灌注与肠黏膜损伤
* 中性粒细胞被激活时,通过吞噬细胞的"呼吸爆发",氧耗量显著增加,所产生的氧自由基也显著增加。此外, 中性粒细胞内的髓过氧化物酶(myeloperoxidase ,MPO) 能催化氯离子和H2O2 ,形成次氯酸(HOCl) 。HOCl 是一种强氧化剂,氧化能力为H2O2 的100倍。中性粒细胞激活释放大量的氧代谢产物和蛋白酶,损伤破坏肠内皮细胞和实质细胞,造成肠组织损害。(3) 儿茶酚胺途径:在应激时,交感肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺。儿茶酚胺的氧化能产生氧自由基。总之,缺血再灌注时,大量氧自由基产生,造成了组织损伤,损害了肠屏障功能。而且肠组织中富含黄嘌呤氧化酶,肠黏膜细胞所遭受的氧应激损伤更为显著[ 8 ] 。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 3 炎症介质与肠黏膜损伤
* 在严重创伤感染或休克时,炎症介质大量产生并相互作用,形成网络,且不断循环促进,形成"瀑布样"反应,造成肠黏膜损伤并加重甚至衰竭。参与的炎症介质包括血小板活化因子( PAF) 、肿瘤坏死因子(TNF) 、白介素( IL) 、γ干扰素( FFN2γ) 、一氧化氮(NO) 等。TNF 作为一种细胞因子主要由巨噬细胞产生,在机体受到致病因素作用后,产生最快,到达高峰的时间亦最早, TNFα→IL21 →IL26 是细胞因子级联反应的基本过程[ 8 ] 。在细胞因子复杂的连锁反应中, TNF2α可能起着核心作用, TNF2α能激活中性粒细胞,促使中性粒细胞释放大量的活性氧与弹性蛋白酶,对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用 ......
危重病与肠道屏障功能损害
* 近年来,肠道屏障功能已成为判断危重病人预后的一个重要指标,肠道屏障功能障碍、肠内细菌及内毒素移位是导致SIRS、MODS ,甚至MSOF的一个重要因素。对肠道屏障功能的研究已成为当今医学领域研究的一个重要课题。
一 肠屏障相关概念
* 1.1 肠屏障
* 是指肠道能防止肠腔内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和。它包括:肠黏膜上皮、肠黏液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织( GALT) 、胆盐、激素和胃酸等[1～3 ] 。一般将其归纳为三部分: ①生态屏障即肠道内的常居菌群; ②机械屏障即黏膜上皮; ③免疫屏障即黏膜细胞的分泌性IgA、黏膜内及黏膜下各种免疫细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、淋巴细胞- 即IELs) 、派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结(MLN) 。其中小肠黏膜上皮细胞非常重要,它在充满细菌和毒素的肠腔和其他组织及血循环之间构建了一个物理性屏障,一般意义上的肠屏障即指这层结构[3 ] 。
一 肠屏障相关概念
* 1. 2 肠屏障结构的组成
* 肠腔内物质要通过肠黏膜进入血循环有两条途径: 即跨细胞膜(transcellu2lar) 和细胞旁(paracellular) 通路,这两个结构是肠上皮屏障的主要组成部分。肠绒毛顶端细胞膜散布着注满水的半径在0. 3～0. 8 nm 的非极性孔隙,比其小的分子可经这些孔隙渗入细胞内。用于检测肠通透性的较大分子(如乳果糖、纤维二糖和51 Cr2ED2TA 等) 通过细胞旁途径(紧密连接) 进入细胞内,而较小的分子(如单糖类甘露醇) ,则由跨细胞膜途径进入细胞内。两条通路均受肠吸收面积变化的影响,如绒毛萎缩(肠黏膜萎缩) 和肠切除后,有关物质的吸收则明显减少[3 ] 。
一 肠屏障相关概念
* 1. 3 细菌移位(bacterial translocation)
* 细菌和内毒素从肠腔内穿过肠黏膜上皮屏障进入血液循环,定植于肠道外其他组织(如肠系膜淋巴结、肝、脾以及血液等) ,称为细菌移位。有文献报道,实验性啮齿类动物完整的上皮细胞内常见的移位细菌有念株菌,大肠埃希菌,乳糖变形杆菌,肠粪球菌。目前的资料显示,在人类以大肠埃希菌最多见,厌氧菌和真菌少见。内毒素较肠腔内细菌更容易通过肠壁进入其他组织[1 ,4 ] 。
二 肠道屏障功能损害
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 1 缺血缺氧与肠黏膜损伤
* 机体在正常情况下,循环血流的30 %流经胃肠道。当机体遭受严重创伤或休克时,机体为了保护心、脑等重要器官,使全身血液重新分配,胃肠道血流明显减少。若全身血流量减少10 % ,即可导致胃肠道血流减少40 %[ 5 ] 。研究表明,在各种应激时,胃肠道最早发生缺血缺氧,又最迟得到恢复,易较早受损或衰竭[ 6 ] 。并且肠黏膜在解剖上有其特点:小肠绒毛营养血管呈发夹状,发夹顶端位于绒毛顶部,故其血供较差。加之绒毛营养血管从母支直角分发,出现血球"跳跃"现象,致营养绒毛血液的氧容量下降,因此在病理情况下,肠绒毛顶端更容易发生缺血性损害。缺血缺氧时,使得肠黏膜上皮水肿,上皮细胞膜及细胞间连接断裂,细胞坏死,上皮从绒毛顶端开始脱落甚至黏膜全层脱落而形成溃疡,导致肠通透性增加,细菌移位发生[ 7 ] 。Saydjari 等在烧伤模型上证明肠系膜血流量与肠道细菌移居率呈负相关。提高肠系膜血管血流量则可抑制细菌移居。同时缺血缺氧会导致局部产生大量酸性代谢产物,酸中毒本身可直接引起细胞代谢障碍,组织损伤,也可间接通过增加细胞外Ca2 + 内流而使细胞组织水肿加重,引起上皮通透性增加。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 2 缺血再灌注与肠黏膜损伤
* 组织缺血后,最根本的治疗措施是尽快恢复组织的血液灌注,然而在动物实验和临床上观察发现,恢复血液再灌注后,部分动物或患者细胞代谢障碍及结构破坏反而加重,这种损伤远超过原缺血对组织细胞的损伤,这种现象称之为缺血再灌注损伤。导致肠缺血再灌注损伤的主要机制是形成具有毒性的活性氧代谢产物,包括超氧阳离子(O-2 ) 、过氧化氢(H2O2 ) 、羟自由基(OH·) 等。这些氧代谢产物可损伤核酸、蛋白质、脂质等,导致细胞功能障碍甚至细胞死亡。活性氧代谢产物的生成主要通过(1) 黄嘌呤氧化酶途径:正常时,黄嘌呤氧化酶( xanthine oxidase ,XO) 和黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase ,XD) 主要存在于毛细血管内皮细胞中,XO 的前身是XD。XO 占10 % ,XD占90 %。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 2 缺血再灌注与肠黏膜损伤
* 缺血时,一方面ATP 减少,膜泵功能障碍,Ca2 + 进入细胞,激活Ca2 + 依赖性蛋白水解酶,使XD 变构,大量转变为XO ;另一方面ATP 不能释放能量,故使次黄嘌呤堆积。再灌注时,大量氧分子进入,使XO 再催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中,都以分子氧为电子接受体,从而产生大量O-2 和H2O2 ,后者再在金属离子参与下形成OH·。(2) 中性粒细胞"呼吸爆发":中性粒细胞摄取氧的70 %经细胞内的还原型辅酶Ⅱ(NADPH) 氧化酶和还原型辅酶Ⅰ(NADH) 氧化酶的作用形成氧自由基,用以杀灭微生物及外来异物。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 2 缺血再灌注与肠黏膜损伤
* 中性粒细胞被激活时,通过吞噬细胞的"呼吸爆发",氧耗量显著增加,所产生的氧自由基也显著增加。此外, 中性粒细胞内的髓过氧化物酶(myeloperoxidase ,MPO) 能催化氯离子和H2O2 ,形成次氯酸(HOCl) 。HOCl 是一种强氧化剂,氧化能力为H2O2 的100倍。中性粒细胞激活释放大量的氧代谢产物和蛋白酶,损伤破坏肠内皮细胞和实质细胞,造成肠组织损害。(3) 儿茶酚胺途径:在应激时,交感肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺。儿茶酚胺的氧化能产生氧自由基。总之,缺血再灌注时,大量氧自由基产生,造成了组织损伤,损害了肠屏障功能。而且肠组织中富含黄嘌呤氧化酶,肠黏膜细胞所遭受的氧应激损伤更为显著[ 8 ] 。
1 肠黏膜物理屏障功能的丧失
* 1. 3 炎症介质与肠黏膜损伤
* 在严重创伤感染或休克时,炎症介质大量产生并相互作用,形成网络,且不断循环促进,形成"瀑布样"反应,造成肠黏膜损伤并加重甚至衰竭。参与的炎症介质包括血小板活化因子( PAF) 、肿瘤坏死因子(TNF) 、白介素( IL) 、γ干扰素( FFN2γ) 、一氧化氮(NO) 等。TNF 作为一种细胞因子主要由巨噬细胞产生,在机体受到致病因素作用后,产生最快,到达高峰的时间亦最早, TNFα→IL21 →IL26 是细胞因子级联反应的基本过程[ 8 ] 。在细胞因子复杂的连锁反应中, TNF2α可能起着核心作用, TNF2α能激活中性粒细胞,促使中性粒细胞释放大量的活性氧与弹性蛋白酶,对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用 ......
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