思瑞康的临床药理_从氯丙嗪到思瑞康.ppt
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参见附件(720kb)。
思瑞康的临床药理：
从氯丙嗪到思瑞康
武汉大学人民医院
王高华
精神分裂症的治疗里程
* 1896年 克雷丕林开创了精神分裂的研究
* 1911年 布鲁勒命名"精神分裂症"
* 20世纪初 施奈德建立精神分裂症的一级症状分类
* 1938年 Cerletti使用胰岛素昏迷来控制症状
* 1949年 Moniz利用脑叶白质切除术，获诺贝尔奖
* 1952年 氯丙嗪被Delay等首次应用于临床
* 1957年 合成氟哌啶醇
* 1960年 氯氮平合成，但不久由于粒缺而被冷落
* 1993年 利培酮上市
* 1996年 奥氮平上市
* 1998年 奎硫平上市
* 2002年11月 阿立哌唑上市
精神疾病药物治疗的两次革命
* 二十世纪六十年代
典型抗精神病药物
* 二十世纪九十年代
非典型(新型)抗精神病药物
典型抗精神病药的局限性
* 仅能控制2/3病人的阳性症状
* 对阴性症状和认知症状作用很少
* 过度镇静
* EPS
* 僵住反应
* 抗胆碱能作用(便秘，视物模糊)
* 治疗依从性差
抗精神病药物的副作用
新型抗精神病药物
* 5-羟色胺与多巴胺拮抗剂(serotonic dopamine antagonists，SDA)，同时拮抗DA与5-HT作用而产生抗精神病药效的新型抗精神病药物：
* 利培酮(risperidone)、齐哌西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)。
* 多受体作用拮抗剂：
* 氯氮平、奥氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)等。
* 选择性D2/D3拮抗剂：
* 阿米舒必利(amisulpride)
解释非典型抗精神病药物
"非典型" 的假说
神经生化的基础知识
* 神经递质的基本概念及其特点
* 递质受体的基本概念及其特点
* 受体配基的基本概念：与受体作特异性结合的相应物质，神经递质、激素、药物、抗原等
* 递质和受体的相互关系
非酶反应：钥匙和锁的对应关系
酶促反应：递质和受体结合物激活腺苷环化酶
加速ATP CAMP充当第二信使
精神分裂症生化基础
精神分裂症生化基础：DA受体
* D1：大脑皮层，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力低
* D2：纹状体、边缘系统，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力高，有两种等位基因型D2a和D2b
* D3：伏隔核、尾核、壳核少量存在
* D4：与非典型抗精神病药亲和力高
* D5：分布于海马、丘脑
精神分裂症生化基础：DA通路
(1)黑质 纹状体通路
黑质致密区(A9) 尾核壳核苍白球
与纹状体局部Ach神经元回路关系
密切
DA-Ach动态平衡关系，调节全身肌
肉紧张度
精神分裂症生化基础：DA通路
(2)中脑 边缘叶通路
中脑背盖区(A10)：嗅脑、嗅球、嗅结节、隔区、伏隔核、杏仁核
D2受体密集：抗精神病的主要作用机制
精神分裂症生化基础：DA通路
(3)结节 漏斗系统
弓状核(A12) 漏斗、正中隆起、垂体柄、垂体后叶
DA抑制催乳素分泌
DA受体被阻滞催乳素分泌增加
精神分裂症生化假说：
DA修正假说
* 精神分裂症急性期DA功能亢进
* 以阴性缺损症状为主的精分症：DA功能减退
* 具有分裂症基因型的患者：精神病性现象与DA无密切关系
* DA功能改变可能继发于多动原因，引起精神分裂症症状
精神分裂症DA生化假说的演变
(1)经典DA功能亢进假说(Van Rossum,1967)
精分症患者脑内存在DA功能亢进
(2)中脑皮层DA系统功能障碍(Bannon&Roth 1983)
额叶DA功能不足 皮质下DA功能脱抑制
(3)皮质-皮质下神经活动失衡假说(AndreaBen 1989)
额叶和皮质下边缘系统DA动态变化
精分症生化基础：
5-HT及其受体
* 5-HT神经元：脑干背侧中缝核内
* 5-HT轴突分布：丘脑及丘脑下部、基底节、边缘系统、少量大脑皮层
* 5-HT功能：睡眠觉醒、情绪反应、内分泌、内脏活动
* 5-HT受体：5-HT1 5-HT7，与精神疾病较密切者为5-HT2
精分症生化基础：
5-HT和DA相互关系
* 中缝核5-HT能神经纤维投射至黑质
* 中缝中核抑制黑质致密区和网织区放电
* 损毁中缝背核DA能神经元活动增强
* 5-HT能神经元对DA能神经元抑制性控制
* 5-HT受体阻滞后黑质区域DA活动增强
* DA受体阻滞后黑质区域DA活动减弱
* DA/5-HT平衡拮抗减少，DA/5-HT失平衡
从氯丙嗪到思瑞康：作用机制
1、氯丙嗪：DA阻滞
DA受体占有率
DA受体阻滞部位
2、氯氮平：DA/5-HT阻滞
DA受体占有率
5-HT阻滞及其作用
从氯丙嗪到思瑞康：作用机制
3、维思通：DA/5-HT平衡拮抗
强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗
较强α1、H1受体拮抗，无M1受体拮抗
4、奥氮平：DA/5-HT平衡拮抗
强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗
5-HT2占据>90%
D2占据比氯氮平大，和利培酮相似
5、阿立哌唑：多巴胺、5-HT系统稳定剂
D2受体部分激动剂及D1受体激动剂
拮抗 5-HT2A 受体，部分激动 5-HT1A 受体
从氯丙嗪到思瑞康：作用机制
6、思瑞康：多受体拮抗剂
* 与氯氮平相似：拮抗
* 5-HT2受体
* DA-D2受体
* 组胺(H1)
* a(1，2)肾上腺素受体
* 与氯氮平不同
* 对M-胆碱能受体几乎无亲和力
* Benzodiazepine(苯二氮卓类)受体亲和力小
Neuroleptic Receptor Pies
新型抗精神病药物
与受体作用的特征 ......
思瑞康的临床药理：
从氯丙嗪到思瑞康
武汉大学人民医院
王高华
精神分裂症的治疗里程
* 1896年 克雷丕林开创了精神分裂的研究
* 1911年 布鲁勒命名"精神分裂症"
* 20世纪初 施奈德建立精神分裂症的一级症状分类
* 1938年 Cerletti使用胰岛素昏迷来控制症状
* 1949年 Moniz利用脑叶白质切除术，获诺贝尔奖
* 1952年 氯丙嗪被Delay等首次应用于临床
* 1957年 合成氟哌啶醇
* 1960年 氯氮平合成，但不久由于粒缺而被冷落
* 1993年 利培酮上市
* 1996年 奥氮平上市
* 1998年 奎硫平上市
* 2002年11月 阿立哌唑上市
精神疾病药物治疗的两次革命
* 二十世纪六十年代
典型抗精神病药物
* 二十世纪九十年代
非典型(新型)抗精神病药物
典型抗精神病药的局限性
* 仅能控制2/3病人的阳性症状
* 对阴性症状和认知症状作用很少
* 过度镇静
* EPS
* 僵住反应
* 抗胆碱能作用(便秘，视物模糊)
* 治疗依从性差
抗精神病药物的副作用
新型抗精神病药物
* 5-羟色胺与多巴胺拮抗剂(serotonic dopamine antagonists，SDA)，同时拮抗DA与5-HT作用而产生抗精神病药效的新型抗精神病药物：
* 利培酮(risperidone)、齐哌西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)。
* 多受体作用拮抗剂：
* 氯氮平、奥氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)等。
* 选择性D2/D3拮抗剂：
* 阿米舒必利(amisulpride)
解释非典型抗精神病药物
"非典型" 的假说
神经生化的基础知识
* 神经递质的基本概念及其特点
* 递质受体的基本概念及其特点
* 受体配基的基本概念：与受体作特异性结合的相应物质，神经递质、激素、药物、抗原等
* 递质和受体的相互关系
非酶反应：钥匙和锁的对应关系
酶促反应：递质和受体结合物激活腺苷环化酶
加速ATP CAMP充当第二信使
精神分裂症生化基础
精神分裂症生化基础：DA受体
* D1：大脑皮层，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力低
* D2：纹状体、边缘系统，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力高，有两种等位基因型D2a和D2b
* D3：伏隔核、尾核、壳核少量存在
* D4：与非典型抗精神病药亲和力高
* D5：分布于海马、丘脑
精神分裂症生化基础：DA通路
(1)黑质 纹状体通路
黑质致密区(A9) 尾核壳核苍白球
与纹状体局部Ach神经元回路关系
密切
DA-Ach动态平衡关系，调节全身肌
肉紧张度
精神分裂症生化基础：DA通路
(2)中脑 边缘叶通路
中脑背盖区(A10)：嗅脑、嗅球、嗅结节、隔区、伏隔核、杏仁核
D2受体密集：抗精神病的主要作用机制
精神分裂症生化基础：DA通路
(3)结节 漏斗系统
弓状核(A12) 漏斗、正中隆起、垂体柄、垂体后叶
DA抑制催乳素分泌
DA受体被阻滞催乳素分泌增加
精神分裂症生化假说：
DA修正假说
* 精神分裂症急性期DA功能亢进
* 以阴性缺损症状为主的精分症：DA功能减退
* 具有分裂症基因型的患者：精神病性现象与DA无密切关系
* DA功能改变可能继发于多动原因，引起精神分裂症症状
精神分裂症DA生化假说的演变
(1)经典DA功能亢进假说(Van Rossum,1967)
精分症患者脑内存在DA功能亢进
(2)中脑皮层DA系统功能障碍(Bannon&Roth 1983)
额叶DA功能不足 皮质下DA功能脱抑制
(3)皮质-皮质下神经活动失衡假说(AndreaBen 1989)
额叶和皮质下边缘系统DA动态变化
精分症生化基础：
5-HT及其受体
* 5-HT神经元：脑干背侧中缝核内
* 5-HT轴突分布：丘脑及丘脑下部、基底节、边缘系统、少量大脑皮层
* 5-HT功能：睡眠觉醒、情绪反应、内分泌、内脏活动
* 5-HT受体：5-HT1 5-HT7，与精神疾病较密切者为5-HT2
精分症生化基础：
5-HT和DA相互关系
* 中缝核5-HT能神经纤维投射至黑质
* 中缝中核抑制黑质致密区和网织区放电
* 损毁中缝背核DA能神经元活动增强
* 5-HT能神经元对DA能神经元抑制性控制
* 5-HT受体阻滞后黑质区域DA活动增强
* DA受体阻滞后黑质区域DA活动减弱
* DA/5-HT平衡拮抗减少，DA/5-HT失平衡
从氯丙嗪到思瑞康：作用机制
1、氯丙嗪：DA阻滞
DA受体占有率
DA受体阻滞部位
2、氯氮平：DA/5-HT阻滞
DA受体占有率
5-HT阻滞及其作用
从氯丙嗪到思瑞康：作用机制
3、维思通：DA/5-HT平衡拮抗
强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗
较强α1、H1受体拮抗，无M1受体拮抗
4、奥氮平：DA/5-HT平衡拮抗
强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗
5-HT2占据>90%
D2占据比氯氮平大，和利培酮相似
5、阿立哌唑：多巴胺、5-HT系统稳定剂
D2受体部分激动剂及D1受体激动剂
拮抗 5-HT2A 受体，部分激动 5-HT1A 受体
从氯丙嗪到思瑞康：作用机制
6、思瑞康：多受体拮抗剂
* 与氯氮平相似：拮抗
* 5-HT2受体
* DA-D2受体
* 组胺(H1)
* a(1，2)肾上腺素受体
* 与氯氮平不同
* 对M-胆碱能受体几乎无亲和力
* Benzodiazepine(苯二氮卓类)受体亲和力小
Neuroleptic Receptor Pies
新型抗精神病药物
与受体作用的特征 ......
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