危重病人细菌流行分布及抗感染策略.ppt
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参见附件(860KB)。
细菌对三代头孢菌素耐药的三大机制
* 产生? -内酰胺酶以水解抗生素
* 细胞外膜的通透性改变，阻止抗生素进入
* 改变抗生素结合靶位-PBPs，无法发挥杀菌效能
ESBLs
Plasmid-Mediated
Extended Spectrum Beta-Lactamase
* ESBLs(超广谱β内酰胺酶)于1983年首先在德国被发现,是存在于细菌中的酶。
* 它是由质粒介导的β-内酰胺基因(质粒是细菌染色体外的DNA).如TEM-1、TEM-2、SHV-1等经突变后衍生而来，其通过质粒形式传播。
* ESBL可水解β内酰胺环,尤其是头孢他啶和
氨曲南等新型广谱头孢菌素。
ESBLs
Plasmid-Mediated
Extended Spectrum Beta-Lactamase
> 主要由肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生
> ESBL在体内不管是含有那种酶的细菌，对所有的第三代头孢菌素都会迅速发生耐药(包括在体外敏感的抗生素在内)。
> 如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。
> ESBL主要是由于患者在以前接受过第三代头孢菌素的治疗(大约1/3)。
> 另外2/3的患者主要是通过医护人员的手发生的交叉感染
ESBLs
Plasmid-Mediated
Extended Spectrum Beta-Lactamase
临床研究已经证明：
> 病人感染了ESBL组的死亡率(40%)，明显高于无ESBL组(18%)。
> 两组差异统计学有明显差异(P=0.06)
什么是AmpC酶？
* AmpC酶-革兰阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶
* 产生机制-ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶
* 类型-诱导型、结构型、质粒型
临床怎样推测细菌可能高产AmpC 酶?
肠杆菌属，弗劳地枸橼酸杆菌。沙雷菌属，普通变形杆菌
1.三代头孢菌素耐药
2.酶抑制剂复合制剂耐药
3.单环类耐药
4.头霉素类耐药
5.四代头孢菌素(马斯平)敏感
6.碳青霉烯类敏感
临床医生如何区分ESBL
和AmpC酶
从常规药敏报告中判定
高产AmpC酶质粒介导AmpC酶ESBL
三代头孢耐药耐药耐药/中敏/敏感
头霉素耐药耐药敏感
酶抑制剂复合制剂耐药耐药敏感
马斯平敏感敏感耐药/中敏/敏感
碳青霉烯类敏感敏感敏感
易发生产AmpC酶细菌感染的因素
* 大量使用三代头孢菌素
* 长期住院 (尤其ICU病房)
* 严重的基础疾病
* 各种原因的免疫抑制
* 高龄
* 导管装置
高选择-产AmpC酶耐药菌的主要原因
三代头孢菌素广泛耐药的主要原因
- 低稳定，高诱导
* 三代头孢菌素对于?-内酰胺酶稳定性低，诱导作用强
?低稳定
对?-内酰胺酶稳定性差, 容易被水解失去抗菌活性
?高诱导
可诱导细菌产生?-内酰胺酶，对抗生素敏感性下降
* 56%可诱导产生?-内酰胺酶的细菌在三代头孢菌素治疗后或治疗期间产生耐药，导致75%治疗失败或再次感染
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重
* 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
耐药菌株的产生
* 无论是质粒介导的还是染色体介导的耐药性细菌，在人体内一般都是非常少的,难于与压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大.
* 当敏感菌由于抗生素的作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌，导致感染的发生。
结 论
* 三代头孢过度使用导致MRSA的爆发
* 长期预防不会降低感染率
* MRSA发生率，随着三代头孢用量减少而降低
* 预防用药应选用一代或二代头孢，且越简单越好
-K.Fukatsu, et al.Arch Surg 132:1320,1997
预防和控制产?-内酰胺酶耐药菌的原则
* 建立细菌耐药监测系统，采取有效控
制措施
2.谨慎合理的使用抗生素，-- 严格控制三代头孢菌素的使用-- 采用对产酶菌株诱导作用小的品种
3.加强消毒隔离，减少交叉感染
策略性换药
* 方案：停用已耐药的抗生素或可能诱导细菌产
生耐药的抗生素，换用耐药菌敏感药物。
* 目的：所应用的抗生素应降低细菌耐药的发生
率，提高临床治愈率。
* 核心：控制感染和预防细菌耐药发生。
策略性换药治疗原则
* 在一个病区内应防止长时间的使用一种或几种抗生素。严格限制第三代头孢菌素的应用。
* 一个病区内应根据本病区的细菌学调查情况，抗生素的敏感情况，选用抗生素。
* 危及生命的严重感染应尽早的经验性使用广谱高效的抗生素。
* 一般性感染，病情不是危重的病人应减少广谱抗生素的应用。
ICU中严重感染的危重病患者早期不适当治疗的相关病死率
适当治疗可以降低革兰阴性菌全身性感染的病死率
马斯平在抗感染中的作用
* 马斯平对染色体介导的和质粒介导的AmpC酶均有极好的抗菌活性。对绿脓杆菌的活性近似于头孢他啶和亚胺培南。
* 马斯平比三代头孢具有更广的抗菌谱，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括多数对氨基糖苷类或三代头孢耐药的菌株是有效的。
马斯平-对抗AmpC酶独具优势
14株高产AmpC酶阴沟肠杆菌耐药株对不同抗生素的MIC(?g/ml)
5种抗生素对60株耐头孢他啶
的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性
马斯平对产AmpC酶的耐药菌保持高度抗菌活性
肠杆菌科细菌耐药率升高的演变过程
策略性换药原则
二
* 严格限制头孢他啶的用量
* 维持阿米卡星和环丙沙星的用量
* 维持碳青酶烯类抗生素的用量
* 应用马斯平策略性替换三代头孢菌素
马斯平三大优势对抗细菌耐药的挑战
* 针对?-内酰胺酶
- 高稳定，尤为AmpC酶及部份ESBLs
- 低诱导
* 快速穿过细菌外膜微孔蛋白通道
* 与多种关键青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和力极高
马斯平对抗?-内酰胺酶作用的主要原因
- 高稳定，低诱导
* 高稳定
与三代头孢菌素相比，马斯平抗菌活性和临床治愈率
- 对?-内酰胺酶稳定性高 ，尤其是AmpC酶
- 对多重耐药菌敏感性高
* 低诱导
与碳青酶烯类及三代菌素相比，马斯平引起总体耐药发生率
- 诱导细菌产生?-内酰胺酶的活性低
- 需多次突变才能产生耐药性
- 改善细菌的敏感性，降低总体耐药发生率
低诱导-马斯平对?-内酰胺酶的
诱导活性极低
全球范围内
* 如何防止出现耐药菌株是当前抗生素使用中的一个重要的问题。
* 三代头孢菌素耐药成为感染无法控制的主要原因
* 策略性换药是当前解决耐药问题的重要措施之一。
持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策
* 四代头孢菌素(马斯平)
* 碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南
* 氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星
* 氨基糖苷类:阿米卡星
避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#
对产ESBL细菌感染的治疗对策
1.应用具有β内酰胺酶抑制剂的抗生素
2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。
3.第四代头孢菌素(根据药物敏感试验)
4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感)
5 AMK可以试用(药敏实验敏感)
6.试用环丙沙星(药敏实验敏感)
* 危及生命的感染易早期使用。
* 剂量不宜太大。
* 同时根据临床情况，可以考虑使用抗真菌药物，保护肠道，注意菌群失调。
* 使用时间不宜过长，
细菌耐药的新进展:
* 减少头孢菌素类及头霉素类的应用，改用碳青酶烯类抗生素--泰能、美平治疗。
* 但由于泰能使用的增加，目前导致了对泰能耐药的绿脓杆菌的菌株也有所增加，同时鲍曼不动杆菌也出现了耐药。
* 对碳青酶烯类抗生素天然耐要的嗜麦芽窄食假单胞菌、黄杆菌属开始增加。
* 真菌感染增加。
抗生素治疗无效情况的处理
? 抗生素不能覆盖的细菌。
? 出现耐药菌株。
? 抗生素的剂量不够。局部组织的浓度不足。
? 抗生素所针对的细菌不是来自病灶。
? 抗生素针对的细菌不是致病菌。
? 患者有多个致病灶，是复合性感染。
? 病灶引流不通畅，或病灶未清除。
? 肠源性感染未控制，肠道持续缺血未改善。
? 真菌感染或其他特殊的微生物感染。
? 患者免疫功能严重低下。
多重耐药的绿脓杆菌
* 马斯平
+丁胺(妥布)/环丙/氨曲南/特治星
* 美平
+丁胺(妥布)/环丙/氨曲南/特治星
嗜麦芽窄食假单孢菌
* 磺胺
+ 舒普深/先福吡兰/特治星
/特美汀/头孢他啶
细菌对三代头孢菌素耐药的三大机制
* 产生? -内酰胺酶以水解抗生素
* 细胞外膜的通透性改变，阻止抗生素进入
* 改变抗生素结合靶位-PBPs，无法发挥杀菌效能
ESBLs
Plasmid-Mediated
Extended Spectrum Beta-Lactamase
* ESBLs(超广谱β内酰胺酶)于1983年首先在德国被发现,是存在于细菌中的酶。
* 它是由质粒介导的β-内酰胺基因(质粒是细菌染色体外的DNA).如TEM-1、TEM-2、SHV-1等经突变后衍生而来，其通过质粒形式传播。
* ESBL可水解β内酰胺环,尤其是头孢他啶和
氨曲南等新型广谱头孢菌素。
ESBLs
Plasmid-Mediated
Extended Spectrum Beta-Lactamase
> 主要由肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生
> ESBL在体内不管是含有那种酶的细菌，对所有的第三代头孢菌素都会迅速发生耐药(包括在体外敏感的抗生素在内)。
> 如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。
> ESBL主要是由于患者在以前接受过第三代头孢菌素的治疗(大约1/3)。
> 另外2/3的患者主要是通过医护人员的手发生的交叉感染
ESBLs
Plasmid-Mediated
Extended Spectrum Beta-Lactamase
临床研究已经证明：
> 病人感染了ESBL组的死亡率(40%)，明显高于无ESBL组(18%)。
> 两组差异统计学有明显差异(P=0.06)
什么是AmpC酶？
* AmpC酶-革兰阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶
* 产生机制-ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶
* 类型-诱导型、结构型、质粒型
临床怎样推测细菌可能高产AmpC 酶?
肠杆菌属，弗劳地枸橼酸杆菌。沙雷菌属，普通变形杆菌
1.三代头孢菌素耐药
2.酶抑制剂复合制剂耐药
3.单环类耐药
4.头霉素类耐药
5.四代头孢菌素(马斯平)敏感
6.碳青霉烯类敏感
临床医生如何区分ESBL
和AmpC酶
从常规药敏报告中判定
高产AmpC酶质粒介导AmpC酶ESBL
三代头孢耐药耐药耐药/中敏/敏感
头霉素耐药耐药敏感
酶抑制剂复合制剂耐药耐药敏感
马斯平敏感敏感耐药/中敏/敏感
碳青霉烯类敏感敏感敏感
易发生产AmpC酶细菌感染的因素
* 大量使用三代头孢菌素
* 长期住院 (尤其ICU病房)
* 严重的基础疾病
* 各种原因的免疫抑制
* 高龄
* 导管装置
高选择-产AmpC酶耐药菌的主要原因
三代头孢菌素广泛耐药的主要原因
- 低稳定，高诱导
* 三代头孢菌素对于?-内酰胺酶稳定性低，诱导作用强
?低稳定
对?-内酰胺酶稳定性差, 容易被水解失去抗菌活性
?高诱导
可诱导细菌产生?-内酰胺酶，对抗生素敏感性下降
* 56%可诱导产生?-内酰胺酶的细菌在三代头孢菌素治疗后或治疗期间产生耐药，导致75%治疗失败或再次感染
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重
* 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
耐药菌株的产生
* 无论是质粒介导的还是染色体介导的耐药性细菌，在人体内一般都是非常少的,难于与压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大.
* 当敏感菌由于抗生素的作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌，导致感染的发生。
结 论
* 三代头孢过度使用导致MRSA的爆发
* 长期预防不会降低感染率
* MRSA发生率，随着三代头孢用量减少而降低
* 预防用药应选用一代或二代头孢，且越简单越好
-K.Fukatsu, et al.Arch Surg 132:1320,1997
预防和控制产?-内酰胺酶耐药菌的原则
* 建立细菌耐药监测系统，采取有效控
制措施
2.谨慎合理的使用抗生素，-- 严格控制三代头孢菌素的使用-- 采用对产酶菌株诱导作用小的品种
3.加强消毒隔离，减少交叉感染
策略性换药
* 方案：停用已耐药的抗生素或可能诱导细菌产
生耐药的抗生素，换用耐药菌敏感药物。
* 目的：所应用的抗生素应降低细菌耐药的发生
率，提高临床治愈率。
* 核心：控制感染和预防细菌耐药发生。
策略性换药治疗原则
* 在一个病区内应防止长时间的使用一种或几种抗生素。严格限制第三代头孢菌素的应用。
* 一个病区内应根据本病区的细菌学调查情况，抗生素的敏感情况，选用抗生素。
* 危及生命的严重感染应尽早的经验性使用广谱高效的抗生素。
* 一般性感染，病情不是危重的病人应减少广谱抗生素的应用。
ICU中严重感染的危重病患者早期不适当治疗的相关病死率
适当治疗可以降低革兰阴性菌全身性感染的病死率
马斯平在抗感染中的作用
* 马斯平对染色体介导的和质粒介导的AmpC酶均有极好的抗菌活性。对绿脓杆菌的活性近似于头孢他啶和亚胺培南。
* 马斯平比三代头孢具有更广的抗菌谱，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括多数对氨基糖苷类或三代头孢耐药的菌株是有效的。
马斯平-对抗AmpC酶独具优势
14株高产AmpC酶阴沟肠杆菌耐药株对不同抗生素的MIC(?g/ml)
5种抗生素对60株耐头孢他啶
的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性
马斯平对产AmpC酶的耐药菌保持高度抗菌活性
肠杆菌科细菌耐药率升高的演变过程
策略性换药原则
二
* 严格限制头孢他啶的用量
* 维持阿米卡星和环丙沙星的用量
* 维持碳青酶烯类抗生素的用量
* 应用马斯平策略性替换三代头孢菌素
马斯平三大优势对抗细菌耐药的挑战
* 针对?-内酰胺酶
- 高稳定，尤为AmpC酶及部份ESBLs
- 低诱导
* 快速穿过细菌外膜微孔蛋白通道
* 与多种关键青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和力极高
马斯平对抗?-内酰胺酶作用的主要原因
- 高稳定，低诱导
* 高稳定
与三代头孢菌素相比，马斯平抗菌活性和临床治愈率
- 对?-内酰胺酶稳定性高 ，尤其是AmpC酶
- 对多重耐药菌敏感性高
* 低诱导
与碳青酶烯类及三代菌素相比，马斯平引起总体耐药发生率
- 诱导细菌产生?-内酰胺酶的活性低
- 需多次突变才能产生耐药性
- 改善细菌的敏感性，降低总体耐药发生率
低诱导-马斯平对?-内酰胺酶的
诱导活性极低
全球范围内
* 如何防止出现耐药菌株是当前抗生素使用中的一个重要的问题。
* 三代头孢菌素耐药成为感染无法控制的主要原因
* 策略性换药是当前解决耐药问题的重要措施之一。
持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策
* 四代头孢菌素(马斯平)
* 碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南
* 氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星
* 氨基糖苷类:阿米卡星
避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#
对产ESBL细菌感染的治疗对策
1.应用具有β内酰胺酶抑制剂的抗生素
2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。
3.第四代头孢菌素(根据药物敏感试验)
4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感)
5 AMK可以试用(药敏实验敏感)
6.试用环丙沙星(药敏实验敏感)
* 危及生命的感染易早期使用。
* 剂量不宜太大。
* 同时根据临床情况，可以考虑使用抗真菌药物，保护肠道，注意菌群失调。
* 使用时间不宜过长，
细菌耐药的新进展:
* 减少头孢菌素类及头霉素类的应用，改用碳青酶烯类抗生素--泰能、美平治疗。
* 但由于泰能使用的增加，目前导致了对泰能耐药的绿脓杆菌的菌株也有所增加，同时鲍曼不动杆菌也出现了耐药。
* 对碳青酶烯类抗生素天然耐要的嗜麦芽窄食假单胞菌、黄杆菌属开始增加。
* 真菌感染增加。
抗生素治疗无效情况的处理
? 抗生素不能覆盖的细菌。
? 出现耐药菌株。
? 抗生素的剂量不够。局部组织的浓度不足。
? 抗生素所针对的细菌不是来自病灶。
? 抗生素针对的细菌不是致病菌。
? 患者有多个致病灶，是复合性感染。
? 病灶引流不通畅，或病灶未清除。
? 肠源性感染未控制，肠道持续缺血未改善。
? 真菌感染或其他特殊的微生物感染。
? 患者免疫功能严重低下。
多重耐药的绿脓杆菌
* 马斯平
+丁胺(妥布)/环丙/氨曲南/特治星
* 美平
+丁胺(妥布)/环丙/氨曲南/特治星
嗜麦芽窄食假单孢菌
* 磺胺
+ 舒普深/先福吡兰/特治星
/特美汀/头孢他啶
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